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与造血干细胞移植有关的感染 Raymond Liang 香港玛丽医院血液和肿瘤科 引言 感染是造血干细胞移植后致病和致死的常见原因。危险因素包括年龄、先前的感染、异体对抗自体移植、未配对或配错的移植、病情的严重程度、移植物对抗宿主疾病和及其的治疗、中心置管的使用、黏膜炎等等。在这篇文章，我想强调4种感染：乙肝、BK病毒、非结核分枝杆菌和真菌。 乙肝病毒感染 慢性乙肝病毒感染是一种在亚洲许多地方流行的疾病。例如，在香港，至少有10%的造血干细胞移植接受者是表面抗原（HBsAg）阳性和核心抗体阳性（HBcAb）。人们普遍认同在造血干细胞移植后的强烈的免疫抑制一般会导致HBV的反应。这可能导致严重的肝衰竭，和非常高的死亡率。强烈的免疫抑制增加了肝脏的病毒负荷。一旦患者的免疫功能恢复，对病毒负载细胞的免疫性破坏将会导致严重的肝脏损伤。因此HBV反应通常在移植后几个月发生。 现在推荐对所有的接受造血干细胞（HSC）移植的表面抗原（HBsAg）阳性的患者尽早进行提前的抗病毒治疗。血清HBV水平是一个筛选患者和诊断病毒反应的好办法。拉米夫定是常用药物，并且非常有效。最佳的抗病毒疗程还不确定，但是该药应该在所有免疫抑制终止之后继续使用至少3个月。对于移植患者也有推荐长达一年的疗程。移植前的高HVB-DNA水平是一个高危因素。然而拉米夫定仍然有接近10%的治疗失败率。这一般与耐药性的发展（YMDD突变）和治疗时间超过1年有关。 人们期待新一代抗HBV药物会更加有效。这些药物被推荐早期使用，但是临床资料仍然缺乏。阿德福韦耐药性低，且对于对拉米夫定的耐药的HBV是有效的。恩替卡韦，替比夫定，替诺福韦都比拉米夫定更有效。然而，替比夫定也有一个相对较高的耐药的发生率。对于对拉米夫定和阿德福韦耐药的HVB，替比夫定和恩替卡韦的药效也降低了。另一方面，替诺福韦对于刚刚开始治疗和已经接受治疗的患者都有较高的疗效。 HBV反应也可能发生在表面抗原阴性，但是表面抗体/核心抗体（HBaAb/HBcAb）阳性的患者中。但是这个风险比较低。对血清HBV DNA水平的准确筛查是必要的。 BK病毒和出血性膀胱炎 出血性膀胱炎 在骨髓移植之后出现的出血性膀胱炎是被认为异源性HSC移植的并发症。患者可能表现为肉眼血尿。膀胱的病理变化包括局灶增厚和血凝块，弥漫性的血管增多和局灶性的毛细血管扩张症。BK病毒（多瘤病毒家族成员）感染是与这种并发症有关的高危因素。患有出血性膀胱炎的患者比没有出血性膀胱炎的患者分泌更多的BK病毒。移植后的出血性膀胱炎通常在BK病毒血症的高峰之后发生。而这也与强烈的移植物抗宿主疾病有关。 对该疾病的传统的治疗包括膀胱灌洗、局部福尔马林滴注和全身使用雌激素。但是治疗效果并不令人满意。最近发现甾体对移植后出血性膀胱炎非常有效。在这种情况下使用甾体也和BK病毒反应无关。 移植后出血性膀胱炎的病理生理现在被重新设定。对于疾病的放化疗对尿路上皮造成损伤，并为BK病毒的复制提供了一个有利的环境。在这之后，随着免疫重建，捐献者的淋巴细胞对BK病毒抗原进行异体免疫攻击。这使尿路粘膜损伤变得永久。 非结核分枝杆菌感染 非结核分枝杆菌感染出现在2%异体造血干细胞移植而非自体移植的患者当中。这些细菌包括偶然分支杆菌，龟分支杆菌，scrofalaceum 分支杆菌，gordonnae 分支杆菌，avium complex分支杆菌（M. fortuitum，M. chelonae, M. scrofalaceum, M.gordonnae, M. avium complex）。呼吸道和中心置管常常被累及。与结核分枝杆菌相比，非结合分支杆菌感染更倾向于发生在移植之后。危险因素包括急性移植对抗宿主疾病、白血病复发、未配对或配错的移植、慢性移植物对抗宿主疾病，特别是闭塞性支气管炎。并发曲霉菌感染也是很常见的。 早期诊断通常是很困难的。通常对结核分枝杆菌感染给与经验治疗，在诊断明确之后改变治疗方案。但是有时候很难区分细菌定植和感染。治疗的门槛很难确定。通常给与较宽的覆盖谱，并且需要长期的治疗。如果置管被感染了就必须拔除。不过根治的可能性不大，即使能根除，难度也很大。 针对真菌的预防 真菌感染发生于25%造血干细胞移植后的病人。发病率和死亡率都很高。如果感染扩散，死亡率可以高达50%。念珠菌和aspergillosus是常见的 致病菌。由于广泛的预防性的抗真菌用药，罕见的种属和耐药株正在增加。 患有长期的中心粒细胞减少症，未配对或错配供者、移植物对抗宿主疾病和巨细胞病毒感染是真菌感染的高危因素。越早进行诊断和治疗结果就越好。可是由于其临床表现不具特异性，而且真菌培养产量很低，使得确诊通常变得很困难的。由于侵入性手段成为禁忌，而妨碍了微生物学和组织学的诊断。非侵入性检查如血清半乳甘露聚糖，1