化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析2--李眉.pptVIP

一. 概 述 (一) 创新性化学药物药学研究与 技术评价的基本思路 高风险 高投资 系统复杂 新药研发竞争激烈，研发投入不断增加 极低的临床前成功率（5个/5000-10000个） 极低的药品上市率（1个/5000-10000个） 从研发到上市约需 11-15年的时间 每个药品的平均研发费用约 8亿美元 药品研发所面临的上市审查愈加严厉 每10个上市的药物，只有3个能够赢利 大量专利药到期的压力 仿制药和创新药药学研究特点比较 创新药与仿制药药学评价的主要关注点 仿制药药学研究特点分析 仿制药研发总体假设--- 研制产品和已上市产品如具有相同的物质基础，则就具有相同的临床疗效和安全性础 对于仿制药, 药学研究是关键性研究 制备出相同结构的化合物 保证原料药、制剂的质量与已上市产品相当 临床研究的验证性地位 弥补药学研究的局限 仿制药的研发风险主要来自药学研究 药学研究成功与否决定研发的成功与否 仿制药药学研究的特点 针对上市产品质量控制的药学研究在临床前就应基本完成 仿制药药学评价的特点 在申报临床时基本完成，并且是围绕所做的研究 工作是否能够保证上市产品的质量可控进行评价 创新药药学研究特点分析 创新药的研发思路--- 假定一个化合物针对某一适应症（或作用靶点）是有效的，设计假设验证方案，并通过试验验证、修正或推翻假设；在这个过程中观察安全性问题；最终，评估出所研制药物临床应用的风险/利益比。 临床研究是创新药研发的“核心” 创新药的开发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因 临床应用风险/利益比的评估需要依据临床研究数据 药学研究的目标 最终目标是建立上市产品的质量控制体系，保证上市产品的质量稳定性、可控性 在研发过程，实现这一目标的可能性？必要性？ 对于创新药, 药学研究是支持性研究 创新药物研究特点之一:不确定性 (一) 化合物的性质 需进行大量的探索和研究工作 药物的化学结构决定药理活性和成药性 物化性质---溶解性，脂溶性，分配性，离解性，化学稳定性－宏观性质 生化性质---代谢转化，血浆蛋白结合，转运蛋白结合， gp170结合－宏观性质＋微观结构 药代性质---生物利用度，半衰期，清除率， AUC，药物－药物相互作用－宏观性质 毒副作用---致癌，致畸，致突变， CYP底物/抑制/诱导， hERG抑制，细胞毒 活性强度 微观结构 选择性 实例1.提高血浆中稳定性 实例2. 增加离解基团-水溶性-口服吸收-有效性 实例3. 增加助溶基团 实例4. 延长半衰期 选择剂型的考虑要点之一 产品起始目标特征（TPP） ??---给药途径?? ---给药剂量?? ---给药频率?? ---立即/维持释放?? ---目标分布 选择剂型的考虑要点之二 物理化学特征 ---化学稳定性（固态和溶液中） ---物理稳定性（吸水性、结晶修饰、熔点等） ---溶解性 ---分离系数 ---渗透性 ---与其他成分的兼容性 选择剂型的考虑要点之三 生物利用度 应在临床前研究中评估药物在人体内的特性： ---在人体模型中使用体内药物吸收模型 ---设计一个能够预测人体内特征的动物模型（狗，猴子） 生物利用度 药代动力学（药时曲线下面积，半衰期，最高血药浓度） 新药的生物利用度受到下列因素的影响： 溶解/吸收行为 药物的BCS分类--- BCS1：高溶解度，高通透性 BCS2：低溶解度，高通透性 BCS3：高溶解度，低通透性 BCS4：低溶解度，低通透性 其他影响因素，如：食物、消化道分解、快速消除等 研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究)剂型的选择---口服剂型 研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究)剂型的选择---非胃肠道给药剂型 化合物分子的稳定性是决定剂型选择策略的关键 化学稳定性(水解，氧化等) 物理稳定性(单个粒子大小，聚合度等) 其他稳定性因素(浸润，吸收，容器完整性等) 采取的策略 使用冻干剂型 使用标准包装(通常使用玻璃瓶) 研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究)剂型的选择策略--- 目标产品特征，物理特征和生物利用度