带状疱疹后神经痛动物模型及其相关病理机制研究进展一、带状疱疹后神经 ....pdf

带状疱疹后神经痛动物模型及其相关病理机制研究进展 带状疱疹后神经痛(Postherpetic neuralgia，PHN)是发生带状疱疹后遗留的严 重并发症，它通常定义为带状疱疹消失后在原发疱疹的皮区（部位）出现的持续 的自发痛、轻触痛和感觉异常[1-3] 。较少有人认为PHN 的定义与疱疹初始出现的 时间相关。以前PHN被诊断为带状疱疹发作后疼痛和伴随的异常感觉持续 1 个 月；另外有作者疱疹治愈后疼痛持续 3 个月和 6 个月才能诊断为PHN 。Opstelten [4] 等 报道大约有 9-34%的带状疱疹病人发展为PHN ，发生PHN 的主要危险因素是 年龄，如有报道在 30~49 岁年龄组PHN 的发生率为 3~4%，70~79 岁年龄组PHN 的发生率则上升为 29% ，而 80 岁以上年龄组PHN 的发生率超过 34%[5] 。在人群 中PHN总的发生率难以确定，Bennett[6]认为在任一时间点内，美国大约有 50 万 的PHN病人，而Bowsher[7]则认为在任一时间点内，英国有 30 万的PHN病人则是 一保守估计。PHN能导致病人户外活动减少、睡眠障碍、回避社交和抑郁表现， 这种疼痛状态若长期存在会常常严重影响生活质量。目前对于PHN 的有效治疗还 很欠缺，有相当一部分PHN不能得到理想控制。发展新疗法的最大障碍在于PHN 病理机制不甚明了。长期以来，并没有适当的带状疱疹和PHN动物模型，用于带 状疱疹和PHN 的神经生物学机制研究以及治疗PHN新药的评价。近年来有关带状 疱疹和PHN动物模型的研究进展较快，为人们深化认识PHN病理生理机制和开发 治疗PHN新药新方法提供了努力方向。本文就PHN动物模型及相关的病理机制等 方面所取得的进展进行了综述。 一、带状疱疹后神经痛动物模型的建立 目前已经认识到, 带状疱疹后的慢性痛感异常具有水痘- 带状疱疹病毒 [5，8] （Varicella zoster virus,VZV ）特异性 ，因此带状疱疹后神经痛动物模型必然 涉及到研究VZV对离体和在体神经元的影响以及探索建立与人类带状疱疹症状 相似的动物模型。 [9] 2001 年Kress等 体外制作人类VZV感染大鼠背根神经节（DRG ）之感觉神 经元模型，他们首先进行原代培养成熟雌性Wistar大鼠腰段DRG神经元（主要的 1 伤害感受性神经元），然后使VZV感染DRG神经元。结果表明，35%~50%DRG 神经元有即刻早期病毒抗原IE62 、IE63 和晚期糖蛋白的重度表达；在VZV感染 过的DRG神经元中，检测单个细胞内钙离子浓度变化发现：对GABA或辣椒素的 敏感性是相同的，但钙离子浓度的基线增加了。VZV感染后DRG神经元对肾上 腺素能刺激敏感增加，去甲肾上腺素（疼痛相关的神经递质）敏感性神经元放电 频率增加。实验组感染野生型VZV 的神经元内钙离子比对照组感染减毒疫苗株 OKA 的神经元对去甲肾上腺素的反应明显升高。感染野生型VZV株后，感觉神 经元对去甲肾上腺素敏感，是通过α1/β1 肾上腺素受体，此模型揭示了VZV病毒 突变株引起肾上腺素受体上调的遗传学基础提供有价值的研究工具，这对于研究 急性带状疱疹神经痛、与VZV再激活相关的严重疼痛的病理生理发生机制有价 值。该研究报告了一种新的细胞模型，即神经元急性感染VZV ，与对照组相比， 细胞感染 2 天后钙离子的基线水平明显升高，其中 50%辣椒素敏感性神经元表达 增加。 [8] 1999 年Fleetwood-Walker等 成功复制出水痘-带状疱疹病毒慢性感染模型， 6 他们将受VZV感染的细胞液 50µl （内含4 ×10 ）皮下注射至雄性Wistar大鼠的光 滑无毛足垫，连续检测大鼠疼痛行为学改变，发现：一直到注射后 33 天，患侧 后肢仍可观测到行为学上的痛感异常和痛觉过敏，与对侧相比患侧后肢痛阈下 降。腰 3~6 背根神经节（DRG ）中IE63 蛋白表达与疼痛敏感性