卵巢浆液性癌的双重分子途径.ppt

Bin Yang, M.D., Ph.D. Pathology Laboratory Medicine Institute The Cleveland Clinic 卵巢的浆液性乳头状癌 最常见的卵巢上皮性恶性肿瘤，占所有卵巢恶性肿瘤的75％以上?? 估计在美国每年有22,000例新发病例并且大约 16,090死于该病 ?? 病死率最高的妇科肿瘤，尽管采用细胞减灭和顺铂＋紫杉醇化疗，5年生存率仍30% 低级别和高级别浆乳癌是两种不同的类型吗? 不同的临床表现 不同的组织病理学特点 伴随不同的良性前驱病变 罕见高级别和低级别浆乳癌共存 罕见低级别浆乳癌到高级别的恶化 临床表现 晚期低级别浆液性癌的临床表现 LGSC 和 HGSC之间不同的耐药性 44例复发的卵巢浆乳癌 (中位 无病间期 24 月) 13 LGSC/MPSC (4-130 月) 31 HGSC (5-83 月) 终末药物抵抗 (EDR) 测定 有97％的可能没有临床反应 (Oncotech Inc. irvine, CA) 用复发肿瘤新鲜组织对8种药物进行了评估 SantillanA et al. IntJ GynecolCancer. 17:601, 2007 LGSC 和 HGSC之间不同的耐药性 SantillanA et al. Int J Gynecol Cancer. 17:601, 2007 组织病理学特征 低级别浆乳癌 轻－中度核异型性 纤细的复杂乳头 肿瘤性坏死少见 常伴有钙化 伴有交界性肿瘤 (SBT) 常见微乳头结构 高级别浆液性腺癌 高级别浆液性腺癌 高级别浆液性腺癌 低级别卵巢浆乳癌和交界性肿瘤的诊断标准 低级别浆液性腺癌: 分化良好的浆液性肿瘤（伴有轻－中度核不典型性）, 伴有破坏性的间质浸润, 伴或不伴浆液性交界性肿瘤的微乳头和筛状结构 浆液性交界性肿瘤 (SBT): 分化良好的浆液性肿瘤（伴有轻－中度核不典型性）,无破坏性的间质浸润, 可伴有间质微浸润、上皮内癌变 低级别浆液性腺癌 低级别浆液性腺癌 低级别浆液性腺癌 卵巢浆液性上皮、低度恶性潜能肿瘤、晚期的高级别肿瘤的16，178探针检测的分层聚类分析 卵巢浆液性腺癌的分子学特征 癌基因/癌蛋白的激活 K-ras 和 BRAF 突变 MAP激酶的激活 肿瘤抑制基因的沉默 遗传学: p53 突变 表观遗传学: DNA启动子甲基化 卵巢浆乳癌的基因改变 遗传学与表观遗传学 遗传学改变 DNA 序列的改变 (突变) 可遗传 不可逆 表观遗传学改变 无DNA序列的改变(甲基化) 可遗传 可逆! 癌细胞中抑癌基因 (TSG) 的沉默 DNA 甲基化的机制 肿瘤中参与信号通路的抑癌基因的甲基化 细胞周期控制改变 p16, p15, p14, p73, pRB DNA 损伤修复 MLH1, MGMT, GSTp, BRCA1 抑制凋亡 DAP-kinase, Apaf-1 侵犯/ 肿瘤结构 APC, E-cadherin, VHL, LKB1, TIMP3 生长因子反应 SOCS-1, ER, RARb, AR 肿瘤DNA甲基化谱 浆乳癌的表观遗传学改变硬币的另一面 高级别浆乳癌中发现的表观遗传学改变,主要是 DNA 启动子的超甲基化 高级别与低级别浆乳癌之间的DNA甲基化谱尚未研究 材料与方法 103例PSCaFFPE组织中提取的基因组DNA 高级别卵巢浆液性癌: 60 低级别卵巢浆液性癌: 23 交界性卵巢浆液性肿瘤: 20 浆乳癌的临床病理特征 RASSF1a: 一种抑癌基因 RASSF1a (ras 相关结构域家族蛋白) 是一种有促凋亡功能的ras效应子 在很多人类恶性肿瘤中，启动子甲基化是RASSF1a 转录沉默的主要机制 通过甲基化特异 PCR (MSP)分析RASSF1a启动子的甲基化 高级别浆乳癌RASSF1a基因甲基化谱 结 果 高级别卵巢浆液性癌的临床病理学特征或临床分期与RASSF1a甲基化之间没有明显联系 低级别卵巢浆液性癌中 RASSF1a 甲基化 RASSF1a的甲基化可见于4/23(17%)低级别卵巢浆液性癌中 3/4 伴有RASSF1a的甲基化的病例表现为中等程度的细胞核的非典型性, 更多的实性生长及局灶肿瘤性坏死 例1: 低级别浆乳癌伴有 RASSF1a甲基化 例 2:低级别浆乳癌伴有 RASSF1a甲基化 卵巢浆液性肿瘤中 RASSF1a的甲基化 卵巢浆乳癌中遗传学和表观遗传学的改变 结 论 卵巢的低级别和高级别浆液性腺癌是两种不同的类型，他们有各自独有的分子通路，不同的组织病理学特征及不同的临床表现 结 论 RASSF1a 启动子的超甲基化可见