原料药生产工艺及特性鉴定黄晓龙.ppt

目 录 二、原料药生产工艺资料要求解读 三、特性鉴定资料要求解读 四、存在的问题 工艺信息部分 起始原料选择不当 工艺描述过于简略 关键工艺与参数未作深入研究与确认 过程控制缺乏或不足：缺乏对反应进程与中间体的控制 注册批的规模过小，不能反映实际的生产规模 未提供工艺验证方案和验证报告/批生产记录样稿 特性鉴定部分存在的问题 未对所有的结构特征（如立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型 ）进行完整的确证 缺乏对杂质谱及其来源进行分析 未对超过鉴定限度的杂质进行结构确证 未对终产品质量标准中是否控制上述杂质及其限度制定提供依据 3.2.S.3.1 结构和理化性质 （2）理化性质 ? 提供详细的理化性质信息，包括：性状；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性等，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等 ? 重点关注与制剂性能及生产相关的关键理化性质，提供研究方法和结果，如：溶解性（不同溶剂、不同pH）、晶型、粒度、吸湿性等 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.2 杂质 列出产品中可能含有的杂质（有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源，提供控制限度。对于已知杂质需提供结构确证资料（要求同原料药） 。 3.2.S.3 特性鉴定 杂质情况分析表 是否定入质量标准 杂质控制限度 杂质来源 杂质结构 杂质名称 3.2.S.3.2 杂质（续） 本讲主要对工艺杂质（起始原料、中间体、副产物等相关物质）进行杂质溯源和杂质谱分析，降解产物、残留溶剂等其他杂质的分析和方法学验证研究将在质量研究部分重点讲述。 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.2 杂质（续） 杂质谱分析——分析杂质的来源 对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的包括实际存在的和潜在的杂质进行分析 起始原料中引入 合成中未反应完全的反应物 中间体 副产物：工艺研究中需密切关注从哪一步引入 副产物的相关产物（进一步反应产物） 降解产物 …… 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.2 杂质（续） 杂质谱分析的意义： 是建立可靠的杂质检查方法的重要基础，是保证药品中的杂质得以全面、有效控制的前提。 从理论上推导出杂质结构，便于杂质定性和文献比对。 为杂质对照品的获得提供信息，便于杂质对照品的合成或外购 。 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.2 杂质（续） 杂质谱分析的方法： ? 结合起始原料的合成工艺分析其中的杂质 ? 根据工艺路线推测可能的副反应产物 ? 根据副产物的结构推测副产物的后续产物 ? 其他： 副产物与终产品的进一步反应产物？ 不同步骤的副产物之间的相互反应产物？ 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.2 杂质（续） 杂质谱分析举例——异烟肼合成中的杂质谱分析 3.2.S.3 特性鉴定 4-氰基吡啶 异烟酰胺 异烟肼 工艺杂质分析： - 起始原料4-氰基吡啶引入的杂质 - 水解反应步骤产生的杂质 - 缩合反应步骤产生的杂质 异烟肼杂质谱分析（续） ? 起始原料4-氰基吡啶中的杂质分析 4-氰基吡啶的合成： 起始原料中可能存在的杂质： 3.2.S.3 特性鉴定 4-甲基吡啶 3-甲基吡啶 3-氰基吡啶 异烟酸 异烟酰胺 异烟酸：异烟酰胺进一步水解产生 烟酰胺：3-氰基吡啶水解产物 3.2.S.3 特性鉴定 异烟肼杂质谱分析（续） ? 水解反应步骤杂质分析 4-氰基吡啶：未反应的起始原料 3-吡啶甲酰肼：烟酰胺缩合产物 3.2.S.3 特性鉴定 异烟肼杂质谱分析（续） ? 缩合反应步骤杂质分析 3.2.S.3 特性鉴定 异烟酸和异烟肼发生的副反应 异烟肼杂质谱分析（续） ? 缩合反应步骤产生的杂质 ？ 3.2.S.3 特性鉴定 异烟肼杂质谱分析（续） ? 缩合反应步骤产生的杂质 异烟酸：异烟酰胺进一步水解产生 异烟酰胺：未反应的中间体 肼：反应试剂 3-吡啶甲酰肼：烟酰胺缩合产物 3.2.S.3 特性鉴定 异烟肼杂质情况分析表 …… …… 未反应的起始原料 4-氰基吡啶 …… …… 起始原料中的杂质 4-甲基吡啶 …… …… 起始原料中的杂质及后续转化产物 3-甲基吡啶及后续转化产物 是否定入 质量标准 杂质控 制限度 杂质来源 杂质结构 杂质名称 3.2.S.3 特性鉴定 异烟肼杂质情况分析表（续） …… …… …… …… …… …… …… 起始原料中的杂