（二）robinson增环反应活泼亚甲基化合物与α,β-不饱和酮.pptVIP

化学制药工艺 药物（制造技术） 化学合成药物 生物合成药物 中药 化学制药工艺（连续多步化学合成反应，分离纯化过程） 生物技术制药工艺 中药制药工艺 制剂工艺 二、全球化学原料药工业概况 当前世界原料药产业的格局是： 欧洲从事高端原料药生产 中国、印度从事低端原料药生产 三、我国医药行业发展概况 我国药品生产企业存在“一小二多三低”现象 “一小”指大多数生产企业规模小。 （据统计，目前我国5000多家医药生产企业中，几乎90%为小型企业。国家500强大型企业中医药企业只有25家） “二多”指企业数量多，产品重复多 三低指大部分生产企业产品技术含量低，新药研究开发能力低，管理能力及经济效益低 四、化学合成药物的特点 药物品种多，更新快，新药创制要求迫切，难度大，时间长 　药物发展的方向是“四效”（高效、速效、长效、特效）、　“三小”（毒性小、副作用小、用量小）和用药方便 药品质量要求严格 大多数原辅料和中间体易燃、易爆、有毒 需对底物进行综合利用 “三废”多，成分复杂 3.药物合成反应的主要特点 具有较高的选择性 （1）化学选择性：是一种区别基团的反应选择性，指反应试剂对不同官能团或处于不同化学环境的相同官能团的选择性反应。 3.药物合成反应的主要特点 间-羟甲基苯酚中，两个羟基的氧化活性不同，选择合适的氧化剂，可以选择性氧化伯醇为醛，而酚羟基不受影响。 3. 药物合成反应的主要特点 （2）区域选择性：指试剂对底物分子中两种不同部位的进攻，从而生成不同产物的情况。 3.药物合成反应的主要特点 （3）立体选择性：立体选择性是指在给定的条件下，产物为唯一的立体异构体或某种占优势的立体异构体为主。 3. 药物合成反应的主要特点 导向基的应用广泛 （1）活化导向基 由于导向基的引入，使分子的某一部位变得比其他部位更容易发生反应——导向基起活化和定位导向双重作用。 3.药物合成反应的主要特点 （2）钝化导向基：起钝化官能团的作用，使反应停留在某一阶段。 3.药物合成反应的主要特点 （3）阻断基：使反应物分子中某一可能优先反应的活性部位被封闭，目的是让分子中其他活性低的部位发生反应并能顺利引入所需的基团，等目的达到后再除去阻断基。 3.药物合成反应的主要特点 （4）保护基:保护基是药物合成过程中应用最为广泛的导向基。 第一部分 合成原理 1.1 构成碳链的反应 一、烃化反应 二、酰化反应 三、麦克尔(Michanel)加成 四、缩合反应 1.2 构成环状化合物的反应 一、碳环化合物的合成 二、杂环化合物的合成 二、杂环化合物的合成 五元杂环化台物合成 呋喃很容易由糠醛去羰基制得。糠醛可用农副产品稻糠、玉米芯等以热酸处理得到。 环己烷和环已烯衍生物 有以下几种重要的合成方法： (1) Diels-Alder反应[(4+2)]环加成反应 在六元环的合成中用处特别大。烯烃(最好带吸电子基)对共扼二烯的热环化反应能够高产率地生成环已烯衍生物。 Diels-Alder反应具有高度的立体选择性。由于烯烃总是加在共扼的二烯上面(类顺式加成)，所以保留了两个反应组分原来的构型。它是合成环己烷的最有效反应之一： α,β-不饱和羰基化合物是极活泼的亲二烯体系，并且代表了该合成方法中最有价值的组分，其典型的例子有丙烯醛、丙烯酸及其酯、顺丁烯二酸及其酸酐和丁炔二酸： + + + + (2) Robinson增环反应 活泼亚甲基化合物与α,β-不饱和酮、酯、腈等起Michael反应，然后起醇醛缩合反应称之为Robinson增环反应，常用于合成环状化合物。在合成六元环烃，特别在甾体化合物的合成上具有重要作用。这种方法分两个阶段进行。先起Michael加成反应，接着起分子内的羟醛缩合反应，增环生成环己酮。一般采用催化量的碱，主要得到1,4-加成产物，采用当量碱则主要得到环合产物．这样可以利用两步合一的反应方便地合成六元环。 (3) 金属有机化合物催化的环化反应 在锆催化下，由1,4,7-三烯的分子内环化反应，可以高产率合成顺式环己烯衍生物。 (4) 苯环稠合的五元和六元环化合物 利用多聚磷酸使β-或γ-芳基烷酸起分子内的Friedel-Crafts反应，可很容易地合成2,3-二氢-1-茚酮和α-四氢萘酮。例如： 1） 2） 3） 4） 5） 克诺尔(Knorr)合成法是合成吡咯环的重要方法，也是应用最广的方法，原理是用一个α- 氨基酮与一个含活性亚甲基化台物缩合而得到吡咯环。例如： 由l,3-二羰基化合物与肼或羟胺反应，可以合成吡唑和异噁唑环等1,2-唑： 1,3-唑可用在链中带钉杂原于的l,3-二羰基化合物在合适条件下脱水环化得到：