治疗中枢神经系统退行性疾病药ppt课件.ppt

* * * 左：患者；右：正常人 * * 神经纤维缠结 神经纤维缠结则是细胞内异常磷酸化的Tau 蛋白相互聚集成为双股螺旋丝所致。 神经纤维缠结呈三角形（镜下，左），在电镜下（右）则呈成对的螺旋细丝。 这些缠结逐渐堆积，充满胞体，将胞核推向异常的位置，甚至进入树突内。 * * * * 斑块 斑块的形成是细胞外?-淀粉样蛋白异常沉积的结果 * * * * 大脑表面 缠结 斑块 * * 至今AD的病因仍未得以阐明。可能是多因素的共同作用的结果（如遗传、微量元素、免疫反应等）。 最困难的是确定众多因素间的因果关系。 例如，铝的蓄积可影响蛋白的产生，而转过来，蛋白产生的减少又可影响铝的正常消除。 目前人们认为AD的主要原因是胆碱能不足，因而胆碱能激动剂是目前的主要治疗药物。 * * 发病机制研究进展 这包括对Tau 蛋白、?-淀粉样前体蛋白(?-APP)、?-，?- 和 ?-分泌酶及载脂蛋白 E (APOE) Tau 蛋白过度磷酸化，Tau蛋白就失去与微管结合的能力。异常的Tau 蛋白交叉联结，并在神经元中聚集 * * 红色部分 = APP的跨膜区域 ?-APP能被分泌酶裂解，生成?淀粉样蛋白(?A) 正常情况下，形成40aa的蛋白（淀粉体） 而在AD中，则形成42aa有害的淀粉体 a-secretase cleavage site Presenelins (1 and 2) b-secretase cleavage site g-secretase cleavage site 40aa或42aa p3 * * 出现异常时， ?-淀粉样前体蛋白的42aa片段颗粒能堆积在神经元间隙中，形成Alzheimer 病特异性的斑块 ?-淀粉样前体蛋白形成的斑块可以 中断 Ca++ 信号传递（意味细胞死亡 ？） 释放自由基，损害线粒体 激活免疫细胞，产生炎性反应，加重损害 * * 主要治疗药物 一、 AChE抑制剂 二、 M受体激动药 三、 神经细胞生长因子(NGF)增强药 四、 代谢激活药 * * 一、 AChE抑制剂 他克林（ Tacrine，Cognex?） 是第一代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物之一。 * * 药理作用及机制 Tacrine具有高度脂溶性 极易透过血脑屏障 可逆性抑制中枢胆碱酯酶(AChE)? Ach? 还可直接激动M、N型受体 有证据表明tacrine部分或间接地通过了多巴胺、5-HT、NMDA及生长抑素通路而发挥临床作用。 促进脑组织对葡萄糖的利用 改善学习记忆能力的降低 * * 体内过程 他克林口服吸收迅速。生物利用度约17 %。食物可降低药物的生物利用度。表观分布容积约为349 L。血浆蛋白结合率为55%。 他克林主要由细胞色素P450 1A2代谢。有与用药剂量有关的首过效应。 他克林的消除属一级动力消除。消除半衰期为2 ~ 4小时。 不良反应 注意与西米替丁、氨茶碱的相互作用。 主要不良反应是肝毒性（约50%），尤其是引起转氨酶ALT水平升高，故现已少用。 其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。 * * 多奈哌齐（Donepezil，Aricept?） 药理作用 可逆性AChE抑制剂，易透过BBB。一般用药6W后，可明显改善症状。 * * 体内过程 多奈哌齐口服吸收好，生物利用度为100%。食物不影响其吸收速率。 消除半衰期为70小时。表观分分布容积为12 L/kg。 血浆蛋白结合率为75% 主要以原形经尿（53%）排出，或经肝代谢生成部分活性代谢产物。 不良反应 较轻，尚未发现肝毒性。 注意与苯妥英、卡马西平或地塞米松的相互作用。适合长期应用（10mg/d） * * 利凡斯的明（Rivastigmine，Exelon?） 药理作用 有较高的选择性，对大脑皮层及海马区选择性更高。对肝无毒性。 短期或长期治疗均有较好的疗效。 * * 临床药理 口服吸收迅速。有明显的首过效应。食物减慢吸收，增加生物利用度约30%。血浆蛋白结合率较低（约为40%） 主要经肝代谢，母体药与代谢产物主要经肾排出，消除半衰期为≤2小时。 药物相互作用较少见 在老年中其半衰期略延长，但无明显的临床意义。 不良反应 轻而少见，耐受性好 * * 加兰他敏（Galantamine，Reminyl?） 有较高的选择性 对中枢胆碱酯酶的抑制作用比外周的强 目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物。主要用于治疗轻、中度AD， * * 临床药理 口服吸收极好，生物利用度约为 90%。 饮食可减少药物吸收，但不影响该药最大的血药浓度。未发现肝脏毒性。 消除半衰期为 7小时。其药代动力学在8~32mg/d内呈线性关系 主要经肝CYP 2D6与3A4代谢 不良反应 这类药物的安全性较高，所出现