肿瘤转移 肿瘤学课件教程教案.ppt

* * 肿瘤转移 苏州大学附属第一医院肿瘤科 袁 苏 徐 肿瘤转移 恶性Tu细胞→脱离原发Tu→各种转移方式→继发组织或器官→与原发Tu相同性质的继发Tu 途径 淋巴 血液 种植 机制 机械-解剖 种子-土壤 浸润和转移是恶性Tu的重要的生物学特征 浸润不一定转移, 转移一定有浸润 (?) 多数恶性Tu患者死于转移 肿瘤转移的基本过程肿瘤多步骤转移机制(多阶梯瀑布过程) 早期原发癌生长 临近养料渗透提供 Tu血管形成 φ1~2mm, VGF↑,VGIF↓ Tu细胞脱落并侵入基质 粘附因子↓→Tu细胞动能↑ →游离细胞→蛋白溶解酶→突破CT屏障 进入脉管系统 新cap网, 新cap缺陷, 微小淋巴管道 癌栓形成 极少数血循环中的癌细胞聚集成癌栓而存活 继发组织定位生长 继发组织→粘附并穿透cap壁→周围组织→GF作用下→转移肿瘤灶 转移癌继续扩散 血管形成…… 肿瘤转移的基本过程肿瘤侵袭-肿瘤细胞从原发瘤→循环系统 Tu细胞的增殖和扩展 增殖→压力↑→侵袭 Tu细胞的分离脱落 钙粘连素↓\表面电荷↑\细胞间隙压力↑ →癌细胞从原发Tu中脱落→蛋白酶→细胞外基质\基底膜→血循环 Tu细胞的运动性和趋化性 阿米巴运动(刺激Tu细胞运动和侵袭\运动和生长\运动但抑制生长的因子) 血管形成与Tu侵袭 *是转移的必备条件,不是必定转移 *许多细胞→活性因子→Tu血管形成 肿瘤转移的基本过程肿瘤转移-肿瘤细胞从循环系统→继发器官 缺乏变形性\机体免疫→绝大多数循环中的Tu细胞被消灭 Tu细胞锚定粘附 继发器官血管 *cap破损而粘附 *大癌栓被小血管截获 Tu细胞溢出循环系统 细胞外基质中的多肽系列有阻止转移的作用 Tu细胞定位生长 转移灶→正\负刺激因子→生长→(再转移) 转移的休眠 G0期\血管不够\免疫功能 肿瘤转移的分子生物学基础 Tu转移的研究已有100多年 转移机制理论 *形态学 组织类型 细胞形态 核分化程度 *免疫 局部免疫 间质细胞 *基因调控下的多元调控体系 肿瘤转移的分子生物学基础基因调控下的肿瘤转移 涉及癌\抑癌基因的改变, 它们间的表达失衡 至少10多中癌基因涉及癌转移 BCL2, Myc, mos, raf, fes, P53变异型; 最特征的是ras基因; Tu转移抑制基因 nm23,继P53后的重要突破; 金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP) 肿瘤转移的分子生物学基础粘附因子与肿瘤转移 细胞与细胞间的粘附 *同源(分/合) *异源 细胞与细胞外基质的粘附 通过R(整合素为主） 粘附因子的种类和作用 *整合素 活化因子→活化整合素→*粘附 *细胞活性及转移潜能 *钙连接素 *E\P\N三种 *E重要 *表达与分化\侵袭力有关 *免疫球蛋白类粘附因子 *参与细胞间的连接 *与肿瘤的侵袭\转移有关 *选择素 Tu转移器官选择性倾向发挥重要作用 肿瘤转移的分子生物学基础血管生成与肿瘤转移 Tu转移有赖血管生成 *原发转移 *继发生长 血管形成过程 *周边血管延伸 *化学趋向移行 *溶解生成平衡 肿瘤血管生成的调节 *促使血管生成的因子 酸/碱性FGF(a/bFGF), PDGF, 血管生成营养素, IL-1, IL-8, 一些小分子脂类/核苷酸/Vit *拮抗血管生成因子 *淋巴管 肿瘤转移的分子生物学基础纤维蛋白溶解酶及其调节因子 蛋白溶解酶激活因子/抑制因子(PA/PAI)→纤维蛋白酶原→纤维蛋白溶解酶→基质消溶→Tu血管生成\Tu细胞脱落\基质浸润\入出血管\继发脏器移行\环境改造 PA分类和功能 *组织型\尿激酶型(tPA\uPA) *uPA在转移中更重要 *uPA过度表达为判断恶性度的重要指标 PAI分类和功能 *PAI-1\-2\-3 *PAI-1高表达在大多数Tu可提示预后良好 肿瘤转移的分子生物学基础基质金属蛋白酶(MMPs)与组织抑制剂(TIMP) 基质与基膜的溶解←一族蛋白溶解酶(MMPs) MMPs种类和结构 *4类19种 *不同种类在不同Tu中分布不同 *有些可作为判断预后的指标 TIMP种类和结构 *4种 *TIMP-4↓侵袭转移 MMPs功能及调节 *平时少量前体 *细胞素(IL4, IL10)\GF(EGF, TGFα, bFGF, TGFβ1)\反应因子→MMP转录 *TIMP等正成为发展最快的抗Tu药 肿瘤转移的分子生物学基础机体免疫状态与肿瘤转移 Tu仅15%有异体A