药品生产工艺变更研究的总体思路　教学讲义.ppt

药品生产工艺变更研究的总体思路 ;主要内容 一、前言 二、变更研究的基本原则 三、变更研究的总体思路 四、对几个问题的思考 五、小结 ; 一、前 言; 变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。 “Change is the only constant” －－“变化是唯一的永恒” ; 变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 Change may generate “risk” －－变化可能产生“风险” ; 需要指出： 变更研究≠补充申请 补充申请：管理问题；应根据《药品注册管理办法》中的有关要求进行。 变更研究：技术问题；讨论各种变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响，以及如何进行相关的研究验证。 ; 二、变更研究的基本原则; 变更涉及上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面的变化。 变更可能影响到药品的质量控制以及安全性和有效性。 充分评估、验证变更可能对药品质量、安全性和有效性产生的影响。;变更研究的核心因素 变更项目：具体的变更项目和内容；直观、客观。 变更程度：对产品质量、安全性和有效性的影响；需要分析验证。 ; 变更项目 原料药生产工艺变更 药品处方和制备工艺变更 注册标准变更 规格变更 有效期和贮藏条件变更 药品的包装材料和容器变更 ……; 变更程度 如何评估变更程度？ 如何进行试验验证？; ; 国外指导原则的调研： 欧盟EMEA：Type I Variation、Type II Variation及Urgent Safety Restriction。 Type I Variation：Type IA只需通知管理当局后即可实施；而Type IB变更通知管理当局后等待一定时间，没有反对意见，才可实施。 Type II Variation ：Type I Variation以外的，但不需要重新申请注册（new application procedure）的变更，经管理当局评价、批准后才能实施。;美国FDA：A Major Change，A Moderate Change，A Minor Change。 A Major Change的变更对产品质量、纯度、效价等可能会有显著影响，需要经FDA审批。 A Moderate Change：a Supplement- Changes Being Effected in 30 Days，指申请人通知FDA后如后者在30天内未有异议，申请人则可执行；a Supplement- Changes Being Effected，自受理日起可以执行。 A Minor Change只需要在年度报告（annual report）中详细阐述这种变更即可。;澳大利亚TGA：管理模式与EMEA基本一致。 Prior Approval Requied，即需要审评批准（A类）。 Self-assessable，自我评估类、不需要先行审批的，采用备案机制。 ; FDA、EMEA、TGA的共性： 通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更事项加以区划分类。 对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我评估。 对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要求提供相应的研究资料证明变更对产品品质没有产生影响。; I类变更：微小变更，风险小。 在设定前提条件下的变化， 对产品品质基本不产生影响。 Eg：在不降低试剂、起始原料质量的前提下，变更合成工艺试剂、起始原料的来源 。 ;II类变更：中度变更，有一定的风险。 在限度条件下，对于可能的风险有足够认识，且通过一定的（药学）研究工作可以排除风险。 Eg: 在药品生产工艺没有根本性改变的前提下，变更药品生产设备，可能会对变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标产生影响。 ;III类变更：较大变更，风险大。 对可能存在的风险认识不清或难以预知，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响。 Eg：变更原料药的合成路线，由路线A变更为路线B。 ;III 类; 研究需要遵循的原则之一： 变更可能只涉及生产工艺、处方、质量标准等方面的某一项变更，但是一项变更可能对药品质量、安全性和有效性带来全面的影响。需要全面、综合评估