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第四章 镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药;【学习要求】;小剂量 镇静;一、巴比妥类;（一）巴比妥类药物的一般制备方法 ; 化学性质： 1. 弱酸性 巴比妥类药物分子中含有内酰胺—CONHCO—结构，存在烯醇互变异构体，烯醇型显弱酸性。巴比妥类药物可与碱金属形成水溶性盐类，如钠盐可供做注射剂用。;注意： 巴比妥类药物的酸性比碳酸还要弱，其钠盐属于弱酸强碱盐。水溶液显较强碱性，pH值一般在10左右。钠盐水溶液很不稳定,吸收空气中的二氧化碳后析出药物沉淀。因此，本类药物的钠盐水溶液，应避免与酸性药物配伍，还要避免与空气中的二氧化碳接触。 ; 2. 水解性 巴比妥类药物分子中含有酰脲—CONHCONHCO—结构，极不稳定，易发生水解开环反应。水解产物无生物活性，水解程度及产物与水解条件有关。其水溶液在pH低时较稳定，随着pH升高反应速度加快。巴比妥类药物的钠盐水溶液室温放置，一般水解生成酰脲化合物。 ; 当巴比妥类药物与氢氧化钠一起加热时，即发生水解，并放出氨气（可使湿红色石蕊试纸变蓝）。;注意： 巴比妥类药物的钠盐极易水解，甚至在吸湿情况下也能引起分解，其水溶液显碱性，所以这类药物的钠盐注射剂通常做成粉针剂，临用前配制为宜。 ; 3. 重金属成盐反应 分子中含有—CONHCONHCO—结构，能与重金属盐反应形成有色或不溶性的配合物。此性质可供鉴别用。; （1）与硝酸银试液反应：巴比妥类药物与碳酸钠反应先形成钠盐，再与硝酸银反应生成一银盐沉淀，在碳酸钠试液中形成可溶性的银钠盐。若与过量的硝酸银试液反应，则形成不溶性二银盐沉淀。; （2）与吡啶和硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶和硫酸酮试液反应，生成紫色的配合物。含硫的巴比妥为绿色。此反应可区别巴比妥类和含硫的巴比妥类药物。; （3）与硝酸汞试液反应：巴比妥类药物与硝酸汞试液反应，生成可溶于过量试剂和氨试液中的白色胶状沉淀。;（三）构效关系 ;1. C5上两个氢原子必须都被取代，才具有镇静催眠作用。 取代基可以是烷烃、卤烃、芳香烃或烯烃或两个之一为烯烃或芳烃??两个取代基的碳原子总数应在4～8之间为好，使脂水分配系数保持一定比值，呈现良好的催眠作用。碳原子总数为4时，开始出现镇静催眠作用；7～8时作用最强；而多于8个碳原子时，其作用降低，还可导致化合物产生惊厥作用。在C5上引入苯环的。 ; 如:苯巴比妥，具有抗癫痫作用; 2. C5上的取代基如果是芳香烃或脂肪烃，在人体内代谢较慢，作用时间相对较长。如果是不饱和烯烃，在体内氧化代谢则较快，作用时间也较短。 如：; 3. C2上的氧原子被硫原子取代，如硫喷妥钠，由于脂溶性强，易通过血脑屏障，进入中枢神经系统的速度快。因此起效快，而作用时间较短。临床上多作为静脉麻醉药。 ; 4. N1、N3亚胺上的氢原子同时被取代的产物，无催眠作用。仅有一个氢原子被甲基取代，可降低酸性，增加脂溶性，生成起效快，作用时间短的巴比妥类物。如己琐巴比妥，是临床应用的超短时催眠和静脉麻醉药。 ;（四）典型药物 ;二、苯并二氮杂卓类 ;苯环和七元亚胺内酰胺环并合 的母核 ; 研究这类药物的体内代谢时发现，这类药物在体内经氧化、甲基化等生化转化，生成活性代谢产物，仍然有安定作用，其作用强度与地西泮相当，已应用于临床。 ; 在苯并二氮卓环的1，2位并合三唑环，能增加这类药物的代谢稳定性和对受体的亲和力，生物活性明显提高，如艾司唑仑（舒乐安定）、阿普唑仑（甲基三唑安定）、三唑仑等，都是临床广泛应用的镇静催眠及抗焦虑药。如阿普唑仑的镇静作用为安定的25～30倍。催眠作用也是安定三倍以上。 ;典型药物 ：;三、氨基甲酸酯类 ;四、其他类;（二）喹唑酮类衍生物 ;（三）醛类 醛类药物中的水合氯醛是最早用于催眠的有机药物。具有作用可靠、生产方便、性质稳定等优点，所以在临床上长期使用，至今仍为许多国家的法定药物。 ;物理性质： 白色或无色透明结晶。有刺激性特臭，味微苦。在空气中能逐渐挥发，露置空气中能潮解而出现部分液化。在水中极易溶解，易溶于乙醇、氯仿及乙醚。熔点57℃。;化学性质： 水溶液久置，会慢慢发生水解,加热分解更快。分解产物为盐酸、三氯乙酸等。; 本品水溶液加入氢氧化钠试液加热，则生成氯仿和甲酸盐使溶液发生浑浊，微热后放置，即形成澄明的二液层，并产生氯仿的特臭。在分解后的溶液中加入苯胺，生成具有恶臭味的异腈化