药物效应动力学知识介绍.ppt

占领学说 亲和力 内在活性 完全激动药 + + + 部分激动药 + + 反向激动药 + + + 竞争性拮抗药 + - 非竞争性拮抗药 + - 总结：作用于受体的药物分类 第 七 节 跨膜信号转导与细胞内信使 一.细胞信号转导体系中的信号接受系统 1. G 蛋白耦联受体 G-protein-coupled receptors 2.受体操纵离子通道 Receptor operated ion channels (ionotropic) 3. 酪氨酸激酶受体 Tyrosine kinase Receptors 4 .细胞核内受体 Intracellular receptors 酶活性受体 (multiple actions) 受体操纵离子通道 (speedy) G 蛋白耦联受体 (amplifier) 核内受体 (long lasting) 1. G蛋白偶联受体  (G protein coupled receptor) 配体：多种神经递质及激素，如肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、M－乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、前列腺素及一些多肽激素的受体 基本结构： 肽链，7个?-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有GP结合区 1994, Nobel Prize, Alfred G.Gilman and Martin Rodbell G-蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白)： 细胞膜内侧，由?、?、? 亚单位组成 Gs：激活AC cAMP? Gi：抑制AC cAMP? 2.受体操纵离子通道Receptor operated ion channels 配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸） 配体结合部位+离子通道 4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜 受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化 高敏感性（Sensitivity）：1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效 应 高特异性（Specificity） 高亲和力 (Affinity ) 饱和性 (Saturability): 与受体数量有限有关 可逆性 (Reversible)：结合后可解离；可置换 竞争性 多样性 受体特性: 三、药物与受体相互作用学说 （一）占领学说 (occupation theory) 1.内容：受体只有与配体结合才能被激活而产生效应,效应的强度和被占领的受体数量成正比,全部受体被占领时出现最大效应 D + R D-R Complex Response 2.1954年Ariens 在占领学说中引入内在活性 (intrinsic activity) 的概念：药物与受体结合时产生效应的能力称为intrinsic activity。 Intrinsic activity的大小用一个介于0－1之间的系数α值来表示。 完全激动药：α=1 完全拮抗药: α=0 部分激动药: 0?α?1 药物与受体结合需要有亲和力，而激动受体产生效应则需要有内在活性。 3. 1956年Stephenson根据实验提出： 药物不需要占领全部受体，只需占领小部分受体即可产生最大效应。未占领的受体称为储备受体 (spare receptor)，当各种原因导致部分受体丧失时，由于储备受体的存在因此不会立即影响最大效应。 激动药占领的受体必须达到一定阈值后才开始出现效应,阈值以下被占领的受体称为沉默受体 (silent receptor)。 （二）二态模型学说(two model theory) 四、受体与药物反应动力学 （一）受体药物反应动力学基本公式 K1 K2 Action Effect A + R AR 按质量作用定律： K D 是解离常数 ： 设RT为受体总量，有[RT]=[R]+[AR]，代入上式得： KD = [A]（ [RT]- [AR]） [AR] 转换得： 根据占领学说，受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应(Emax)。 可求得：KD = [A] 因此，解离常数KD是引起50%最大效应时所需的药物浓度， 此时[AR]=50%[RT]，即50%受体被占领。 当 E= 1/2Emax 时 KD 解离常数 引起50%最大效应时所需的药物浓度