药物毒理学课件第19篇 章 镇痛药.ppt

第19章 镇 痛 药 药物毒理教研室 郭凤 疼 痛 躯体痛 内脏痛 神经性痛 急性痛 慢性痛 疼痛是许多疾病的症状，是机体收到伤害性刺激时的保护性反应，常伴有不愉快的情绪反应。 诊断依据：部位、性质、发作时的体征和表现 镇痛药（analgesics）作用于中枢神经系统，选择性地解除或减轻疼痛的药物，镇痛的同时，意识清醒，其它感觉不受影响，可改善情绪。 特点：镇痛作用强大，反复应用易成瘾，故又称为麻醉性镇痛药、成瘾性镇痛药。 镇痛药有阿片生物碱类和人工合成类药。 阿片生物碱类镇痛药 阿片（opium)罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有20余种生物碱。 化学结构上分： 菲类：吗啡 可待因 镇痛，镇咳。 异喹啉类：罂粟碱 松弛平滑肌，扩血管。 2、受体分型及其效应 μ δ κ ε σ μ: 显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快成瘾 δ: 镇痛，镇静，缩瞳 κ: 抑制呼吸强，镇痛，降压，欣快 ε: 镇痛，幻觉和妄想 σ: 镇痛，抑制呼吸，降压，缩瞳，欣快 3、内源性配体或阿片样活性物质 甲硫氨酸脑啡肽 亮氨酸脑啡肽 与阿片受体分布相似，呈立体特异结合，产生吗啡样作用，被纳洛酮拮抗 a内啡肽 b内啡肽 γ内啡肽 与脑啡肽作用相似 强啡肽A 强啡肽B 以上三者统称为内源性阿片样肽，可能是一种神经递质或调质，在体内调控痛觉感受。 疼痛刺激使脊髓感觉初级传入神经纤维末梢释放兴奋性递质（谷氨酸、乙酰胆碱、NA、5-HT和P物质)，该神经末梢上存在阿片受体，含脑啡肽的神经元也在此终止，释放的脑啡肽作用于阿片受体抑制兴奋性递质的释放，减少痛觉冲动传入中枢。 镇痛药可能与不同脑区的阿片受体结合，引起突触前膜电压依赖性钙通道失活，导致初级感觉传入神经递质释放减少。作用于突触后膜，激动阿片受体，开放钾通道，引起钾外流，使神经细胞膜超级化。阻断外周伤害性刺激信号向中枢传递。 吗啡（morphine） 体内过程 口服首关消除明显，生物利用度25%。常注射给药，肌肉注射吸收良好。吸收后迅速分布于全身，吗啡脂溶性较低，在肝脏代谢，经肾脏排泄，少量经胆汁排泄和乳汁排泄。可通过胎盘。 药理作用 与阿片受体结合并激动，作用广泛 1、中枢神经系统 1）镇痛，镇静和欣快效应 ①镇痛作用强大，范围广，慢性钝痛间断性锐痛； ②不影响意识和其他感觉； ③明显的镇痛和欣快感，消除焦虑，紧张等情绪，对疼痛的耐受力 ； ④易诱导入睡，且易唤醒。 2）抑制呼吸 呼吸频率 潮气量 急性中毒时呼吸频率可降至2-3次/分。 机制：降低呼吸中枢对CO2张力的敏感性以及抑制脑桥呼吸调节中枢。 3）镇咳 作用于延脑孤束核阿片受体，抑制咳嗽中枢。 4）缩瞳 中毒时呈针尖状，兴奋中脑盖前核阿片受体。 5）催吐 恶心，呕吐，兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ)；促进抗利尿激素释放。 6）体温 其他： 2、心血管系统 1）扩张外周血管----体位性低血压①作用于孤束核受体使外周交感张力 ②促进组胺释放 2）脑血管扩张----脑压 CO2潴留继发引起。 3、平滑肌 1）胃肠道 ①提高胃肠平滑肌张力 蠕动减慢，括约肌张力 肠内容物停留时间 ②抑制消化液分泌 食物消化慢 ③抑制中枢 便意迟钝 ①②③ 便秘 胆道：治疗量可引起胆道平滑肌和括约肌收缩，胆道和胆囊内压增高，引起上腹部不适，严重者胆绞痛。 其他平滑肌：降低子宫平滑肌反应，延长产程， 增强膀胱括约肌 尿潴留。 4、免疫系统 抑制体液免疫和细胞免疫。阿片类依赖者HIV和肿瘤发病率均高于普通人群。 临床应用 1、镇痛 对多种疼痛均有效，因易成瘾用于其他镇痛药无效时的急性锐痛、严重外伤、大手术、骨折、烧伤等。心梗引起的剧烈疼痛。内脏交通要合用阿托品。 2、心源性哮喘 ①扩张外周血管，降低外周阻力。 ②镇静，消除紧张。 ③降低呼吸中枢对CO2张力的敏感性，减弱过度的呼吸兴奋。 减轻心脏负担，利用肺水肿的消除 问题 心源性哮喘能否用肾上腺素？肺部疾患致肺源性哮喘能否用吗啡？ 3、腹泻 复方制剂的成分之一 不良反应 1、治疗剂量 眩晕，恶心，便秘。 2、过量致急性中毒 呼吸减慢 2--3次/分，针尖样瞳孔，昏迷，血压下降，呼吸抑制，休克、甚至死亡。 对抗剂---纳洛酮，烯丙吗啡 3、成瘾性（药物依赖性）---慢性中毒 连续用药不超过一周。 戒断症状：与兰斑核存在的阿片受体和肾上腺素受体密切相关，抑制兰斑核的放电可缓解吗啡的戒断症状。 禁忌症 禁用于分娩止痛、哺乳期妇女止痛、支气管哮喘、肺心病、颅脑外伤、颅内压增高、肝功能严重受损、