药物毒理学课件第20篇 章 神经退行性.ppt

APP/PS1 double transgenic mouse 2007年3月购自Jackson Lab 转染human APPsw和PS1基因 繁育：APP/PS1鼠与C57BL/6交配，PCR鉴定 胚胎时期-终生：表达human APP蛋白 3月： APP蛋白表达明显 6月：脑内出现Aβ沉积，老年斑形成 12月：大量老年斑形成 可存活27个月 5. AD转基因小鼠模拟Aβ老年斑形成 Morris 水迷宫鉴定 APP/PS1鼠学习记忆能力下降 Training Navigation test Probe trial 　　　近几年的研究热点，也是目前最常用和有效的AD治疗药物。它们通过抑制AChE对乙酸胆碱(ACh )的分解作用，提高突触间ACh浓度，有效缓解和改善AD患者的认知功能。目前获得美国FDA批准用于治疗AD的药物仅有5个，其中4个是AChE抑制剂：他克林(tacirne)、 多奈哌齐(donepezil，商品名：安理申)、利斯的明(rivastigmine，商品名:艾斯能)、加兰他敏(antamine)。 此外，我国自行研制的用于治疗AD的天然药物石杉碱甲(huperzine A，商品名：双益平)已在国内上市。 一、胆碱酯酶抑制药 多奈哌齐 药理作用 第二代可逆性中枢AChE抑制药，对中枢神经系统AChE的选择性高，对丁酰胆碱酯酶几乎无作用。提高中枢神经系统Ach的浓度，改善认知功能。 临床应用 主要用于轻中度AD的治疗，对轻度AD作用更佳。显著改善认知功能障碍。目前临床治疗AD最常见药物。 不良反应 轻微 他克林（tacrine) FDA批准的第一个治疗AD的药物 体内过程 口服或注射，脂溶性高，易通过血脑屏障，主要在肝脏代谢。 药理作用及临床应用 目前最有效的AD治疗药，多与卵磷脂合用。 作用特点：同时抑制血浆和组织中的AChE（可逆性）而增加ACh含量；直接作用于M受体与N受体；促进脑对葡萄糖的利用，改善学习记忆能力。 第15章 治疗神经退行性疾病药 药物毒理教研室 郭凤 副教授 中枢神经系统退行性疾病 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD） 亨廷顿病（Huntington disease,HD） 肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)） 帕金森病 (Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD) There is no cure for PD and AD! 假说 兴奋毒性 细胞凋亡 氧化应激 神经病理：蛋白质的异常聚集、蛋白质的淀粉样变：P-淀粉样肽、Tau 蛋白、突触核蛋白家族以及甲状腺素运载蛋白等。 第一节 抗帕金森病药 帕金森病（Parkinson’s disease,HD）又称震颤麻痹（paralysis agitans),一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。英国人J.Parkinson于1817年首先描述，故名。 老年性血管硬化、病毒性脑炎、一氧化碳中毒、脑外伤及抗精神病药物可以产生类似帕金森病的症状——帕金森综合症。 氧化应激-自由基学说 氧化应激条件下，DA代谢途径可以产生大量H2O2和超氧阴离子。 黑质部位：铁离子催化H2O2和超氧阴离子 毒性更大的羟自由基 损害线粒体功能 促进神经细胞膜类脂的氧化 破坏DA能神经细胞膜的功能 损伤DA能神经细胞的DNA 神经元变性。 多巴胺学说 拟多巴胺药：直接补充DA的前体物或抑制DA降解而产生作用 抗胆碱药：拮抗相对增高的胆碱能神经的活性而发挥治疗作用 恢复多巴胺能和胆碱能两大神经系统功能的平衡状态 氧化应激-自由基学说：为帕金森病的治疗开拓新的方向 胚胎干细胞抑制和基因干预治疗方向 奥巴马2009年3月9日签署政令 放宽联邦政府资助胚胎干细胞研究的条件 首例在瑞典获得成功 360例/17个中心接受了手术 胎脑移植治疗PD 疗效肯定 胎脑移植治疗AD 尚无报道 来源有限：5-10个胚胎/患者 伦理道德 法律限制 神经退行性疾病细胞治疗的现状 人胎脑NSC（Neuron stem cell)移植治疗 培养干细胞的神经元替代治疗 胚胎SC 成体SC IPS 半分化状态 全分化状态 (DA能神经元, Ach能神经元) 生长因子 刺激因子 环境控制 …… ① ③ ② 体内过程 口服易吸收，分布到外周，DA难以通过血脑屏障，1 ％ 左右L