药物毒理学课件第8篇 章 药物对呼吸系统的毒性作用.ppt

第8章 药物对呼吸系统的毒性作用 药学院药物毒理教研室 郭凤 副教授; 阿司匹林和β-受体阻滞剂为什么会引起钱斌哮喘病发作呢？ 除了这两种药物，还有哪些药物会引起药源性哮喘呢？ 药物引起药源性哮喘的毒性作用机制是什么？;学习要求 1.掌握药物毒性作用的类型和常见肺毒性药物。 2.熟悉药物肺毒性作用机制。 3.了解呼吸系统结构和功能特点、药物对呼吸系统毒性的研究方法。 ; 呼吸系统是气体进出机体和进行气体交换的场所，吸入性药物或气源性毒物首先对呼吸道和肺产生影响，通过呼吸系统的吸收进入血循环进而对其他组织和器官产生影响。此外肺接受全部心脏的排血量，因此，血源性毒物的吸收对肺同样会产生毒性作用，肺成为职业病最常累及的靶器官之一。;第1节 呼吸系统的结构和功能特点及药物呼吸系统毒性的作用机制一、呼吸系统的结构和功能;呼吸膜; 呼吸系统对药物的易感性的原因有： 1．呼吸系统直接暴露于空气中，空气中的毒物或吸入性药物通过吸入的方式与呼吸系统接触产生毒性作用。 2．呼吸系统接受全部心脏的排血量，肺泡周围有丰富的毛细血管网，并且与其他器官相比肺泡离毛细血管较近，药物容易通过扩散的方式抵达肺泡，因此血源性药物与肺组织接触的机会明显增加，易对肺产生毒性作用。 3．呼吸系统氧气分压高，过度的氧化应激产生的氧自由基对呼吸系统有毒性作用。;二、 药物引起呼吸系统毒性作用的机制; （一）颗粒物的沉积和清除 1、沉积 固体颗粒或气溶胶的大小决定了其沉积的部位，空气动力学直径大于10μm的颗粒绝大部分沉积在鼻和咽部位。气管和支气管区气流速度下降，直径在1～5μm颗粒会在重力的作用下发生沉降。更小的颗粒可以沉降在肺泡区。简单扩散也会引起直径小于1μm的颗粒在此沉积。在亚微米颗粒的沉积中，扩散作用成为重要的方式。直径小于1μm的颗粒随布朗运动随机地与呼吸道表面碰撞。 ; 2、清除 颗粒物的清除是肺的重要防御功能。迅速的清除外来物可以减少肺的损失和缩短局部的吸收时间。颗粒物的清除机制随沉积部位的不同而改变。沉积在肺里的颗粒物可以通过以下几种途径清除。 ;（1）颗粒物撞击在导气部的液体层上，通过黏液纤毛的提升作用向上被清除。 （2）颗粒物被巨噬细胞吞噬，经黏液纤毛细胞向上提升清除。 （3）颗粒物被巨噬细胞吞噬，经淋巴管引流清除。 （4）可溶性颗粒物经淋巴管或血液循环清除。 （5）细小的颗粒可直接穿透上皮细胞膜。; 二、氧化负荷 过度的氧化负荷被认为是肺损伤的重要形式，通过自由基介导，例如由药物、O3、NO2、吸烟和巨噬细胞产生的一些自由基。超氧阴离子、一氧化氮、过氧化亚硝基、羟基自由基和单线态氧在介导组织损伤中起关键性作用。 ; 中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞在吞噬颗粒物或病原微生物时会产生大量的氧自由基，并可能释放到周围的组织中。氧自由基损伤在中毒性肺炎引起的肺水肿的发病机制中具有重要作用，还有吞噬细胞释放的炎症因子。氧化剂不仅损伤DNA、脂质和蛋白质，还会诱发肺部病变。 ; 三、肺的毒性介质 正常肺内含有大量的内源性细胞因子和炎症介质，正常情况下受到机体的严格调控，药物或毒物可以破坏这种平衡导致肺的损伤。例如白介素β1、转化因子β、肿瘤坏死因子α均参与纤维化过程中的级联放大反应。白介素家族成分众多，尤其是IL-1、IL-2、IL-5、IL-8，是肺上皮细胞损伤反应中的重要成分。多种前列腺素和白三烯参与肺内细胞信号传导通路。 ; 四、细胞增殖 肺组织正常情况下很少出现死亡或被补充，当毒物损伤肺组织时，肺可以进行有效的修复。Ⅰ型细胞受到损伤时可以通过Ⅱ型肺泡细胞的增生进行修复，最后形成新的Ⅰ型细胞。肺泡区其他细胞如毛细血管内皮细胞、间质细胞和肺巨噬细胞也可以增殖来修复肺的损伤。修复过程中纤维的过度增殖可导致肺部的病变。 ; 五、超敏反应 超敏反应原称为变态反应。超敏反应主要有以下三个发展阶段： （1）致敏阶段：变应原进入机体后，激活特异性T、B细胞， B细胞增殖为浆细胞后产生相应抗体；T细胞活化为效应性T细胞。 （2）激发阶段：当机体处于致敏状态期间，再次接受相同变应原的刺激，抗体或效应性细胞与抗原结合发生一系列效应。 （3）效应阶段：效应性分子或细胞作用于靶细胞，引发其损伤或功能障碍，而出现临床症状，引起局部或全身组织充血、水肿等症状。 。;第2节 药物对呼吸系统毒性作用的类型; 一、呼吸抑制 药物引起的呼吸抑制主要是由于药物直接抑制了