药理学课件45 抗结核病药及抗麻风病药(8版)教材课程.ppt

第四十五章 抗结核病药及抗麻风病药 2000年我国结核病的流行病学调查 结核菌感染者约有5.5亿，死亡率13万人/每年 活动性肺结核约500万，痰涂片阳性约150万人，新发肺结核约145万/每年。 耐药肺结核约42万，初始耐药率为18.6%，获得性耐药率为46.5%，耐多药率高达10.7% 2002年全国85万人感染HIV，估计2010年这个数字将达到1000万。TB/HIV 双重感染病人中估计一半病人最终发展为活动性结核。 第一节 抗结核病药 结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。可侵入人体全身器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病。结核病又称为痨病和‘’白色瘟疫‘’， 常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。 鲁迅 肖邦 费文丽 异烟肼 利福平 乙胺丁醇 链霉素 吡嗪酰胺 一线药 二线药 对氨基水杨酸 乙硫异烟胺 卷曲霉素 环丝氨酸 疗效高 不良反应较少 疗效较差 毒性较大 临床验证不足 按作用机制分类 1) 阻碍细胞壁合成药：环丝氨酸、乙硫异烟胺 2) 干扰结核菌代谢药： PAS 3) 抑制RNA合成药：利福平 4) 抑制结核菌蛋白质合成药：链霉素、卷曲霉素、卡那霉素 5) 多种作用机制共存或机制未明药：异烟肼、 乙胺丁醇。 【体内过程】 口服或注射均易吸收，并迅速分布于全身体液和细胞液中。大部分在肝脏内乙酰化为无效的乙酰异烟肼和异烟酸，少部分以原型从尿中排出。 肝内乙酰化速率在人群中可分为两类。分快和慢代谢型，前者血浓度比后者低2-5倍，前者t1/2平均70min，后者t1/2 3h。 我国人群快代谢型50％，慢型26％，中间型24％。 抑制DNA合成而抗菌 抑制胞壁分枝菌酸合成，细胞壁合成受阻而杀菌 与菌株的酶结合，使细菌代谢紊乱而死亡 【耐药机制】 单用易耐药，机制未明 药物不能渗入菌体内 不被细菌摄取 基因发生错译突变 【作用机制】 【临床应用】 各种类型的结核病——首选 单用 预防给药或早期轻症结核 联用 结核病规范化治疗 粟粒性结核和结核性脑膜炎应加大剂量，延长疗程，必要时注射给药。 【不良反应】 1.CNS功能障碍：偶有失眠、头昏、精神兴奋，神经错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用。 周围神经炎：四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、 肌萎缩等。 原因：异烟肼结构与B6相似，与B6竞争性同一酶系或使B6排泄↑，GABA减少。 2.肝毒性：可致暂时性转氨酶?、黄疸、肝小叶坏死，定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。 3.其他：皮疹、胃肠道反应、粒细胞减少等 药物相互作用 异烟肼为肝药酶抑制剂，可使双香豆素类抗凝血药、苯妥英钠及交感胺的代谢减慢，血药浓度升高，合用时应调整剂量。 饮酒和与利福平合用均可增加对肝的毒性作用。 与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低。与肼屈嗪合用则毒性增加。 【抗菌作用】 1.抗结核特点： 1) 有强大的抗结核杆菌作用，静止期与繁殖期有效。能增强链，异的抗菌活性。 2) 穿透力强，可进入脑脊液、胸腹水、结核空洞、痰液中。对细胞内外结核菌均有作用。 3) 抗结核作用与异烟肼相当。 2. 对G+菌（耐药金葡、脑膜炎球菌）作用强。对G－菌如大肠、变形、流感、绿脓、伤寒杆菌等有抑制作用。 3.对麻风杆菌有强大抑制与杀灭作用。 4.高浓度对某些病毒、沙眼衣原体也有抑制作用。 利福平(rifampicin，RFP) [抗菌机制] 特异性与细菌依赖于DNA的RNA多聚酶的β亚基结合，阻碍mRNA合成。 [抗菌性] 单用易产生，机制可能与细菌的RNA多聚酶基因突变有关。 [体内过程] PO易吸收，食物及PAS可减少吸收。 个体差异大，t1/2 4h，维持8-12h。主要经肝代谢，胆汁排泄，胆汁中浓度高。代谢物可使尿、粪、唾液、汗液呈橘红色，应告知病人。有诱导肝药酶作用。 [临床应用] 1.治疗各型结核病及重症患者(合用). 2.用于耐药金葡菌感染，其他敏感菌感染，如胆道感染。 3.治疗麻风病。 4.局部用于沙眼、急性结膜炎治疗。 [不良反应] 1.少数有肝损害：与INH合用易引起。 2.大剂量间隙疗法偶见“流感综合征”。 3.胃肠道反应： 4.其他：皮疹、药热等；诱导肝药酶加速其它药物代谢。 1.对繁殖期结核菌有效强抑制作用，对SM、INH有耐药者仍有效。 2.单用可产生耐药，但产生耐药性较慢 3.与其他药合用治疗各型结核病。 作用机制：与二价金属离子如M2+络合，阻止亚精胺与M2+结合，干扰细菌RNA合成 乙胺丁醇(ethambutal) [不良反应] 发生率低 1.球后神经炎(弱视，色盲，视野缩小)为严重毒性反应，与剂量、疗程有关(2-6个月)。可用大剂量B6，可能恢