抗老年痴呆药物目前的现状.docVIP

抗老年痴呆药物目前的现状 1 AD药物现状分析 AD 非常顽固难治，迄今尚未找到治愈该病的有效方法,发病机理非常复杂，病因至今尚不十分清楚，但有很多种假说，如神经递质缺陷、炎症、自由基损伤、淀粉样蛋白、神经毒作用、激素缺乏、细胞凋亡等假说。 目前，治疗老年痴呆的药物种类较多，按照上述的作用机理可以分为以下几种: ( 1) 胆碱酯酶（AChE）抑制剂: 如多奈哌齐、石杉碱甲、加兰他敏等。（2) 钙离子拮抗剂: 如尼莫地平、盐酸氟桂嗪等。（3) 大脑代谢调节剂: 如尼麦角林、阿米三嗪及萝巴辛、吡拉西坦等。（4) 神经保护剂:如脑活素。(5) 谷氨酸受体（NMDA）调控剂：如盐酸美金刚胺（memantine hydrochloride，易倍申）。(6)抗炎药物：如布洛芬、耐普生及新一代的NSAIDs2Ⅱ型环氧脂酶(COX2Ⅱ)抑制剂Celecoxib及Rofecoxib等。（7) 神经营养性因子（Neurotrophic factors）：神经生长因子（NGF）、神经节苷脂（Ganglioside，简称GM）。（8） 中枢胆碱能受体激动剂：ENS163、LY246078、Dup996能选择性作用于M1受体正处在临床试用中。（9）其他：金属螯合剂、雌激素、非甾体抗炎药( NSAIDs)、抗氧化剂等。但这些药物具有很多不足: （1) 目前尚无对因治疗或逆转病程的理想药AD 一线治疗药物，比如乙酰胆碱酶（AChE）抑制剂，只能缓解早期病人的认知障碍，提供适度的症状改善作用，无法阻止病情的进展。（2) 某些药物副作用大。如采用雌激素替代治疗可以减少停经后妇女患AD 的危险，可以提高AD 患者的认知功能，但雌激素有促进女性化的作用，只能用于停经后的妇女，并且增加乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等疾病的发病率。（3) 进口药价格昂贵。（4)新药研发，化学合成新的药物难度大。目前已上市的药物也只是对症治疗，还不能对其病程产生影响。 由于AD 带来的社会问题， 这一领域也已引起世界各国政府的高度重视，成为优先支持的研究之一。近年来，神经生理、生化和药理等方面的基础研究不断 深入， 导致AD 药物的研究和开发不断取得阶段性进展，但大多集中在临床前研究。最近几个寄予厚望的新药， 如辉瑞的Latrepirdine 和礼来的Semagacestat，三期临床相继失败，让人们重新开始审视AD 药物的研发策略，主要集中在对AD 发病机制的理解，诊断的缺陷，靶点的选择以及临床方案的设计等方面。然而，在目前上市的药物中，老年痴呆症治疗药物的市场销售额一直在稳步增长。20 世纪90 年代该类药物已成为畅销药，1995年世界销售额已达50 亿美元，到21 世纪初该类药物的销售额有可能超过现在排列在前三位的心血管药物、胃肠道药物和抗感染药物市场的份额，其发展势头看好。 2 AD 的治疗药物 随着人口老龄化， 老年痴呆的发病率迅速升高， 其治疗药物市场前景巨大。据Research andMarket 的分析报告，2008 年全球老年痴呆药物市场达到54 亿美元，到2015 年将会达到64 亿美元。辉瑞、礼来等世界制药巨头都在加快抗AD 药物的开发，以期在未来市场竞争中夺得先机。除上市药物外， 截至2010 年， 世界药物研究开发信息库“Pharmaprojects” 中收录处于临床的AD 药物高达 130 余个，还有数百个处于临床前研究。这些药物包括小分子化合物、疫苗、抗体、特殊制剂，以及神经元再生和干细胞治疗等多种治疗手段。以下将对部分上市和处于临床研究的AD 药物作一简要介绍。 2.1 上市药物 临床上用于治疗AD 的药物大概有10 余种，主要是拟胆碱药物和改善脑代谢的益智药。现已知脑内乙酰胆碱的含量与记忆力密切相关。老年痴呆病人大脑中乙酰胆碱大量减少，引起记忆力衰退，补充胆碱类物质能改善其记忆力和思维能力。直接给予胆碱或卵磷脂，由于代谢太快，不能增加乙酰胆碱的含量。而抑制乙酰胆碱水解酶可延缓乙酰胆碱的代谢分解，从而延长突触后受体的兴奋，改善记忆力。 乙酰胆碱酶抑制剂是目前治AD 的一线药物，如上图2所示， 美国FDA 批准的5 个抗老年痴呆药物，其中4 个为乙酰胆碱酶抑制剂，包括他克林（Tacrine）、多奈派齐（Donepezil）、利斯的明（卡巴拉汀，Rivastigmine）和加兰他敏（Galanthamine）。国内研制的哈伯英或石杉碱甲，是我国学者从石杉属植物千层塔分离得到的一种生物碱，也是主要通过抑制乙酰胆碱酶达到改善记忆的疗效。乙酰胆碱酶抑制剂只能改善AD 病人的症状， 而不能延缓疾病的进程，主要对于早期AD 病人疗效较好。盐酸美金刚胺是唯一用于中度和严重阶段AD 的药物。美金刚胺的作用机制与乙酰胆碱酸抑制剂也有所不同，主要是