分子生物教学（中南大学）2014五年制第六章DNA损伤与修复.pptVIP

* * * * * * * * * * * * 效应因子 人类的效应因子为Cdc25A、Cdc25B 和Cdc25C。 Cdc25 能使周期素依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinases ,CDKs) 脱磷酸而激活, 推动细胞周期的时相转换。 Cdc25A 通过使Cdk2 脱磷酸活化,促使G1/S 转换;Cdc25A通过使Cdc2 (Cdk1) 脱磷酸活化,促使G2/M 转换。 * 　DNA 损伤关卡的分子机制 例如 --- G1/S 期关卡 在DNA 受到损伤时, G1/S 期关卡通过抑制DNA 复制的启动而抑制细胞进入S 期。细胞周期能否启动进行细胞增殖,主要的调控点在G1 期,它决定细胞是否通过G1 期进入S期。 通过ATM-Chk2-Cdc25A 或ATR-Chk1-Cdc25A 途径启动G1/S 阻滞,随后是由p53 介导的G1/S 期阻滞的维持过程。 * * DNA损伤和修复的生物学意义 避免基因组的不稳定性、癌症和细胞死亡是至关重要的。 DNA修复途径可以识别和修复特异的DNA损伤，保证生物物种的遗传稳定性。 * 与DNA修复有关的人类遗传疾病： 着色性干皮病 遗传性大肠癌 * 着色性干皮病(Xeroderma pigmentosis) 患者对紫外线照射造成的核苷酸损伤切除修复缺陷所致。临床以光暴露部位色素增加和角化及癌变为特征。 1. 幼年发病，常有家族发病史。 2. 面部等暴露部位出现红斑、褐色斑点及斑片，伴毛细血管扩张，间有色素脱失斑和萎缩或疤痕。皮肤干燥。数年内发生基底细胞癌、鳞癌及恶性黑素瘤。 3.皮肤和眼对日光敏感。 4.病情随年龄逐渐加重，多数患者20岁前因恶性肿瘤而死亡。 5.组织病理 晚期出现表皮非典型性增生、日光角化及鳞癌和基底细胞癌等恶性肿瘤。 * 着色性干皮病患儿脸部特征 * 着色性干皮病背部 着色性干皮病组织切片 * 着色性干皮病的治疗 避免紫外线照射 避免肿瘤致病因子 对症治疗 * 遗传性非息肉型结肠癌（hereditary non　polyposis colorectal cancer，HNPCC） HNPCC的临床特征 发病早 (-45 岁) 肿瘤好发部位：结肠 * HNPCC与DNA的错配修复基因突变有关 MSH2, MSH6, PMS1 ， MLH1, MSH3, PMS2. * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 2. 光分解酶(光复活酶)直接修复二聚体 形成嘧啶二聚体 光复活酶结合于 损伤部位 酶被可见光激活 修复后释放酶 * 3. 直接修复烷基化碱基 O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶 * 4．直接插入嘌呤 DNA链上嘌呤的脱落造成无嘌呤位点，能被DNA嘌呤插入酶(insertase)识别结合，催化游离的嘌呤碱基与DNA无嘌呤部位形成糖苷键。 催化插入的碱基有高度专一性、与另一条链上的碱基严格配对，使DNA完全恢复。 * 三、碱基切除修复（base excision repair，BER） 切除和替换由内源性化学物作用产生 的DNA碱基损伤, 是切除修复的一种。 受损碱基移除是由多个酶来完成的。 主要针对DNA单链断裂和小的碱基改变 及氧化性损伤。 * 碱基切除修复 * 四、 核苷酸切除修复 （nucleotide excision repair） 体内识别 DNA 损伤最多的修复通路 主要修复可影响碱基配对而扭曲双螺旋结构的DNA损伤，修复时切除含有损伤碱基的那一段 DNA 。 * 核苷酸切除修复 (大肠杆菌) UvrA:识别损伤部位 UvrB:解旋 双链，3’末端内切 紫外线诱导uvrA、uvrB、uvrC和uvrD四种基因表达 * UvrC: 5’末端内切 * UvrD:解旋酶 * * 核苷酸切除修复 (基因组修复–以人为例) * 核苷酸切除修复 (转录偶联修复 -以人为例) * GG-NER 和TC-NER的共同修复通路 * * 五、重组修复 大肠杆菌重组修复 * 根据 DNA 末端连接需要的同源性，分为 同源重组修复：需要多种蛋白参与,在 S/G2期起主要作用。 非同源末端连接：DNA分子之间不需要广泛的同源性，在G1/G0期起主要作用。 * 同源重组修复DNA双链断裂（人类） * 非同源末端连接修复DNA双链断裂（人类） * 六、 SOS修复 正在复制的DNA聚合酶可能遇到尚未修复的DNA损伤，复制体必须设法跨越损伤进行复制，或者被迫暂停复制。 自动防故障系统能够使复制体绕过损伤部位，这一机制就是跨损伤DNA合成。 SOS修复存在于大肠杆菌，不存在于人类。 * * * Re