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第六章　内分泌系统药物 endocrine system  agents Introduction 内分泌系统是人体内神经系统以外的另一个重要的机能调节系统。人体内分泌系统包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、胸腺、肾上腺、松果体等内分泌腺，还包括一些分散在其它器官组织中的散在的内分泌细胞团块，如消化道粘膜中分散存在的内分泌细胞（胰岛是属于内分泌腺还是分散的内分泌组织，看法尚不完全统一）。内分泌系统与神经系统密切配合，共同调节机体的新陈代谢、生长发育和对环境的适应。 神经系统靠神经传导，其特点是快速、灵敏；内分泌系统靠激素通过体液调节方式起作用，其特点是作用广泛、持久。因此，有人曾把神经系统比做人体的有线通讯网络，而把内分泌系统比做人体的无线通讯系统。 Introduction ★由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质 ★ 天然激素是人体内源性活性物质, ★ 体内含量很小 ★ 分泌过程由神经——内分泌双重调节 ★ 作用于特定的器官或组织,起到特定的生理活性作用 ★ 激素药物用于因内分泌失调引起的疾病,如胰岛素、性激素、肾上腺皮质激素等 第一节 性激素类 性激素又称甾体激素，是一类四环脂烃化合物，具有环戊烷多氢菲母核 按其药理作用 性激素 肾上腺皮质激素 从化学角度 雌甾烷类 雄甾烷类 孕甾烷类 甾体激素基本结构 一、雌激素及抗雌激素 雌激素受体（Estrogen Receptor，ER）是最早发现的甾体激素受体，对它的研究十分透彻。雌激素进入靶细胞与受体结合的模式有几种，而这里介绍的一种模式是Estradiol进入靶细胞后，与胞浆中的4s型ER结合，成为E-4s型ER复合物，在适当条件下（如一定温度下）E-4s型ER蛋白复合物改型为E-5s-ER复合物，此复合物对核的亲和力增加，进入核后与DNA上特定的核苷酸序列相互作用，诱导mRNA的合成，mRNA再进一步诱导特异蛋白的合成，这种特异蛋白产生各种各样的生理活性 （一）、雌二醇　estradiol 雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇 结构特征 Estradiol是以雌烷为母环的化合物，A环以芳香环为其结构特征，因而甾体C-10上无甲基取代，C-3的酚羟基具有弱酸性与C-17的b羟基保持同平面及0.855nm的距离。Estradiol成酯或成醚后活性减弱，在体内经代谢重新成为羟基后再起作用 结构修饰 （二）、炔雌醇 ethinyl estradiol 3-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇 理化性质及应用 ethinyl estradiol 含有Ar-OH RC≡C+AgNO3——RC≡C-Ag 本品位第一个口服甾体雌激素，活性是雌二醇7-8倍，己烯雌酚的20倍。 与孕激素合用，抑制排卵，可避孕。 临床上用于治疗月经紊乱，功能性子宫出血，绝经期综合症等。 长期使用不良反应较多，增加并发性乳腺癌和子宫内膜癌的危险。 （三）、己烯雌酚 diethylstilbestrol 临床应用 diethylstilbestrol的两个酚羟基是活性官能基，用于制备各种衍生物。目前作为商品的最常用的衍生物是己烯雌酚丙酸酯（Diethylstilbestrol Dipropionate）及己烯雌酚磷酸酯（Diethylstilbestrol Diphosphorte）和它的钠盐。前者作为长效油剂使用。后者主要用于前列腺癌，考虑到癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的Diethylstilbestrol，提高药物的选择性。钠盐可制成静脉注射剂。 （四）、枸橼酸他莫昔芬 tamoxifen Citrate （Z）-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺枸橼酸盐 结构特征 Tamoxifen为三苯乙烯类化合物，以己烯雌酚类雌激素为先导物发展出来的抗雌激素药物。分子中具有二苯乙烯的基本结构，其中双键一端碳上增加二甲氨基乙氧苯基，此取代基是很多药物中的结构基元。按几何异构化学命名原则，由于C-1上取代苯基立体排列序数大于苯，而在C-2中苯基的序数又大于乙基，故药用品为顺式几何异构体，反式异构体的活性小于顺式 临床应用 Tamoxifen选择性对乳腺中雌激素受体有亲和力，对雌激素受体依赖性的乳腺癌的治疗效果明显，治疗各期乳腺癌的首选药。 构效关系 二、雄性激素和蛋白同化激素 雄性激素促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制,抑制子宫内膜生长及卵巢,垂体功能。具有蛋白同化作用，促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白质代谢