化学结构和药物代谢Chemical Structure and Metabolism PPT课件.ppt

Methylation A. O-methylation B. N-methylation C. S-methylation A. O-methylation The process of O-methylation is catalyzed by the magnesium-dependent enzyme catechol-O-methyl-transferase (COMT) (specific for catechol-like structures), which transfers a methyl group to the meta- or less frequently to the p-phenolic -OH of catecholamines, such as epinephrine and norepinephrine, but does not methylate monohydric or other dihydric（二羟基的）phenols. Catecholamine Terbutaline （特布他林） No methylation B. N-methylation The N-methylation of various amines is catalyzed by specific enzymes. Phenylethanolamine (苯乙醇胺)-N-methyl-transferase (PNMT) methylates a number of endogenous and exogenous phenylethanolamines (e.g.,norepinephrine) but does not methylate phenylethylamines. Imidazole-N-methyl-transferase specifically methylates histamine, producing the inactive metabolite, N1-methyl-histamine. A nonspecific N-methyl-transferase will methylate the tryptamines (色胺) and other endogenous and exogenous amines, including some heterocyclic amines, such as pyridine (吡啶). Norepinephrine(去甲肾上腺素) greater activity 第五节 药物代谢在药物研究中的作用 通过对药物代谢的研究，人们能从定性、定量及动力学方面来了解药物在体内的活化、去活化、解毒及产生毒性的过程。 对于药物化学来讲，通过对药物代谢原理和规律的认识，可以合理地设计新药，指导新药的研究和开发。 一、寻找和发现新药 （一）寻找和发现新的先导化合物 （二）先导化合物的结构修饰 （三）对新药研究的指导作用 （一）寻找和发现新的先导化合物 先导化合物即先导物，又称原型物，是通过各种方法和手段确定的具有某种生物活性的化学结构。 由于存在许多其它不需要的性质（如毒性大、药代动力学性质不合理、药效不强等），先导化合物不能应用于临床，利用药物代谢的知识可以进行先导化合物的结构修饰。 （二）先导化合物的结构修饰 利用药物代谢的知识进行先导物的优化 1. 药物的潜伏化 2. 软药 1. 药物潜伏化原理 药物潜伏化原理是把有活性的药物（原药或称母体药物）转变为非活性的化合物，后者在体内经酶或者化学作用，生成原药，发挥药理作用，这种非活性化合物就是潜伏化药物。 潜伏化药物虽然本身无活性，但比原药较好的物理学、化学或药代动力学性质。 匹氨西林（Pivampicillin） 2. 软药 软药指一类本身有疗效或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。 氯化琥珀胆碱 长效肌肉松弛药 硬药 软药 （三）对新药研究的指导作用 研究活性化合物的代谢 代谢物 药代动力学数据 手性药物的代谢 二、优化药物的药代动力学性质 通过修饰缩短药物的作用时间 通过修饰延长药物的作用时间 通过修饰提高药物的生物利用度 指导设计适当的剂型 （一）通过修饰缩短药物的作用时间 在某些药物的结构中引入一些在体内代谢过程中容易被代谢的基团，从而使原有药物在体内的时间缩短。 这种修饰后得到的药物和原有药物相比，在治疗作用、吸收和分布等方面没有多大差异，但由于作用时间的改变，可以避免一些可能的副作用。 氯化琥珀胆碱 长效肌肉松弛药 （三）通过修饰延长药物的作用时间 为了延长药物的作用时间，减少药