化药审评案例分析PPT课件.ppt

BE研究的策略和质量管理 胡蓓 北京协和医院临床药理中心 BE研究的策略和质量管理 一、仿制药与BE的背景情况 二、BA/BE研究的类型 三、等效性的概念 四、统计学方面 五、试验设计 六、分析要求 七、质量管理 八、案例分析 九、相关问题的探讨 一、仿制药与BE的背景情况 2007年以前，低水平仿制者多，不仅西 药连中药，例如灯盏乙素片有几十家，某一 抗菌素有上百家，降脂药有数十家。过去简 单改剂型、甚至改规格就能成为新药。 一、仿制药与BE的背景情况 新《药品注册管理办法》明确规定： 1.新药申请被严格限定为未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请，除此之外不能作为新药注册申请。 2.除了靶向制剂、缓释、控释制剂等剂型外，改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书。 3.应当由具备生产条件的企业提出改剂型，而且不能乱改，必须有明显优势。 4.将仿制药的审评时限由以前的80工作日上升到160工作日。 二、BA/BE研究的类型 通过什么方法来证明生物等效呢？ 药代动力学研究 药效学研究 临床比较研究 体外溶出实验 二、BA/BE研究的类型 决定研究效率的因素： 研究时间 样本量：个体内变异、个体间变异、方法学带来的变异 研究费用 二、BA/BE研究的类型 按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代 动力学研究方法、药效动力学研究方法、临 床研究方法、体外研究方法。 二、BA/BE研究的类型 在大多数情况下，药代动力学暴露值（AUC、Cmax）比相应的药效学暴露值变异小，易定量研究，并且药代动力学暴露值与药物作用强度有一定的正相关性，所以药代动力学研究方法被广泛应用。 三、等效性的概念 对于大多数药物来说，在两种剂型之间，剂量差异在20%时将不会具有临床意义。 单剂给药、双交叉设计 AUC和Cmax的几何均值比值（GMR）和/或90%置信区间 等效性接受标准80-125% 假阳性：5% 三、等效性的概念 各注册当局生物等效性评定标准 四、统计学方面 受试者的数目： SFDA指导原则：18-24例 根据统计学的把握度进行计算 五、生物等效性临床试验的设计 速释制剂 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 控、缓释制剂 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计 五、生物等效性临床试验的设计 如果试验药物是前药怎么办？ 原则上以原药为基础进行等效性研究 在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。 五、生物等效性临床试验的设计 由于代谢产物对制剂质量的灵敏度低于原药、 代谢产物在人体内的活性不清楚、非线性代谢药 代动力学特征等因素影响，FDA、EMEA建议仅在 下述情况下可以使用代谢产物来评价等效性： 原药为前药 原药血药浓度过低或T1/2过短 代谢物是在胃肠或进入系统前形成，并且有充分证据证明其活性成分在人体内（而不是在动物体内）具有安全性和有效性。 五、生物等效性临床试验的设计 如何确定标准参比药物？ 原则上以原生产厂家的同类产品为标准参比药物。 以市场上公认的主导产品为标准参比药物。 五、生物等效性临床试验的设计 为什么受试者尽量选择男性？ 清除性别间的差异。 避免受女性经期及妊娠的影响。 六、分析的要求 分析方法的可靠性 特异性 准确度 精密度 灵敏度 稳定性 线性 ISR（复测）问题 六、分析的要求 样本复测 中国 没有说明 美国 建议制定SOP来规定样本复测的原因，操作方法和接受标准 复测原因：标准曲线和QC样品不符合接受标准（QC未通过 浓度超限）、样品处理过程错误、检测仪器故障、PK歧异值 推荐双样本复测 EMA 其它复测原因： ·QC样品中IS响应值与标准曲线相比有显著差异 ·在安慰剂或给药样品中测出目标药物 ·色谱峰形差 ·不建议因PK歧异值而复测（特别是BE研究） 七、临床试验的质量控制 完整的组织结构 标准操作规程 质量管理程序 培训 七、临床试验的质量控制 明确职责分工 主要研究者 医生 护士 药剂师 协调员 质控人员 后勤保障 七、临床试验的质量控制 规范试验操作管理过程 关键操作步骤专人核对 根据方案对试验过程规范化，表格化 制订统一QC检查表格 对试验偏差，事故统一分析，处理，上报程序 七、临床试验的质量控制 如