医学ppt金属钌配合物的抗肿瘤作用.ppt

随着无机药物的发展, 我们一方面要研究如何把偶然进入生物体的有毒金属离子通过螯合作用从生物体内排除;另一方面为了治疗疾病, 又要有目的地去研究如何把金属离子及其配合物合理地引入生物体内。这些都揭示了金属离子在治疗策略中的全新角色。 科学工作者在铂类抗肿瘤药物领域进行了大量研究工作,经历了近30 年的研究发展,已相继成功开发了顺铂(cisplatin) 、卡铂(carboplatin) 等,用于临床治疗癌症。特别是顺铂和卡铂是目前临床上使用最广的抗癌药物之一,是治疗许多肿瘤的首选药物。 但目前,临床应用铂类抗癌药最大的问题是耐药性,许多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性,严重降低了药物的疗效及其抗癌谱。 近年来钌配合物作为新的抗癌药物引起了人们的注意。在非铂系药物中,金属钌配合物是最有前途的抗癌药物之一。国际上普遍认为钌和钌的配合物属于低毒性,容易吸收并在体内很快排泄，更重要的是钌配合物易于被肿瘤组织吸收。 国际上报告的具有抗肿瘤活性的钌配合物可以大致分为4 类： 1. 1 　KP1019 型配合物 1. 2 　NAMI 型配合物 1. 3 　钌( Ⅱ)2芳烃配合物 1. 4 　钌多吡啶配合物 KP1019 型配合物是Keppler 等在20 世纪80 年代中后期着手合成的 ,这类配合物的基本通式为[HL ] [ trans-Ru ( Ⅲ) L2Cl4 ] , 其中L 为含氮杂环配体 ,它们对结肠癌有明显的治疗效果。以吲哚为主要配体的KP1019 于2006 年完成了一期临床实验,它能通过线粒体途径诱导细胞凋亡,能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的生长,而且在体内和体外实验中,都没有产生耐药性,也没有很严重的副作用.在KP1019 被发现有良好的抗肿瘤活性之后,一些研究组在它的结构上也作了相关的改造,主要是改变与Ru ( Ⅲ) 配位的五元环的类型,如将咪唑或吲哚变为1H21 ,2 ,42三氮唑 、噻唑、22氨基噻唑等。由此得出一个重要的结论,即通过降低含N 杂环配体上配位N 原子的碱性,可以大大增强配合物的稳定性 。 KP1019 能不可逆地结合DNA ,但是其与DNA 作用的能力比NAMI 要弱,而且与顺铂的作用模式不同有可能是因为钌配合物周围的配位环境比铂要拥挤 。KP1019 系列配合物一个普遍的特征就是具有强的蛋白结合能力。 * NAMI 型配合物由Alessio 等在1994 年最先合成 ,他们发现这类配合物虽然在体外实验中不显活性,但是对鼠类的转移瘤却有很明显的抑制作用。NAMI-A 是第一个进入临床的钌配合物。 NAMI-A 对转移瘤细胞增殖的抑制作用可能是由于它能够阻滞细胞周期中的G2-M 的阶段。 NAMI-A 可能通过调节蛋白激酶C、细胞外信号调节激酶的脱磷酸作用、以及抑制c2myc 基因的转录来诱导血管内皮细胞的凋亡,从而完全抑制由血管内皮生长因子(VEGF) 导致的新生血管生成。 NAMI-A 对肺转移瘤有着非常突出的抑制活性,。在腹腔注射或静脉注射之后,钌配合物在肺中的浓度是原发瘤中的两倍,其在肺中的代谢速率也比原发瘤中慢八倍,。如果是直接把药物注射在原发瘤的部位,虽然该部位的药物浓度可以提高10 倍,但是药物对原发瘤的抑制作用依然不如转移瘤明显。 * 研究发现NAMI-A 与DNA 的作用能力比顺铂要弱得多。对比顺铂与NAMl-A 在细胞吸收、与DNA 的结合以及毒性,发现NAMI-A 的毒性比顺铂低1 053倍,NAMI -A 的细胞内吸收和DNA 结合能力分别比顺铂低418 和42 倍。虽然NAMI型配合物与DNA 的结合能力比较弱,它与蛋白的结合能力却比其与DNA 的结合强得多。 * 这个类型的配合物具有[ (η62arene) Ru (X) ( Y) (Z) ]的结构通式 这种类型的配合物提供了3 个可以调节其结构的途径: 双齿配体可以调节配合物的稳定性和配体交换速率、芳环的类型可以影响细胞的吸收以及配合物与可能的药物靶标的作用、而离去基团X(通常为Cl - ) 能够决定药物被激活的时间 。 钌( Ⅱ) -芳烃配合物在体外的活性测试中即表现了很好的抑制效果。 部分配合物活性相当于顺铂( IC50= 016μM) ,甚至对顺铂不起作用的细胞系也表现了很好的活性。 和NAMI 与KP1019 相类似,离去基团X 水解作用对这类配合物也很重要。研究发现,改变双齿配体L 的类型可以调节水解的速率和程度,同时还能影响配合物与核苷酸的结合。 除了与核苷酸作用之外,钌( Ⅱ)-芳烃还能与寡聚核苷或者双螺旋DNA 作用。 与NAMI 和KP1019 类强的蛋白结合能力不同的是,尽管钌( Ⅱ)-芳烃配合物也能和蛋白结合,但是它们与蛋白的反应性不如与核酸的反应能力那么强。 * 在药物研制中使用钌多吡啶配