医学遗传学免疫遗传学ppt课件.ppt

重链基因家族V/D/J重排: 分为两个阶段,首先D-JH基因节段重组;然后VH与DJH基因节段重组。由于V/D/J重排和V/D、D/J接头处的灵活性,约计能够产生5.0×106(300×30×6×9×10)种重链活性基因。 体细胞水平V-D-J重组，可产生240万种重链 轻链基因重排： 首先进行V与J连接，VJ再与C区基因连接联结时Vκ和Jκ不同节段的组合,加上V/J接头处的灵活性,可产生至少7500(150x5x10)(假定V/J接头处的灵活性提供10种组合)种不同的κ轻链活性基因。 L链和H链组合起来能够产生4.0×1010 种不同的Ig分子。 ⑵等位排斥 (allelic exclusion) 等位排斥是指在同一个细胞内一对同源染色体上的两个等位基因中,只有一个基因发生重排,其等位基因则不能表达。 同型排斥是κ和? 基因家族中只有一个家族处于活性状态，另一种家族活性被排斥抑制。 ⑶DNA重组产生的类转换 （class switching） 抗原刺激后，B细胞在分泌IgM和（或）IgD的同时，发生重链VDJ基因与CH基因的转换性重排，即VDJ从与Cμ基因连接转换到与Cγ或Cα、Cε基因连接，从而使B细胞能够产生具有同样抗原特异性但恒定区不同的其他类型的抗体，此过程即类转换。 ⑷体细胞突变 体细胞在发育过程中可发生基因突变，这种突变主要发生在V基因。体细胞突变扩展了原有胚系基因片段的多样性。 ⑸基因节段连接的不精确性又增加了Ig的多样性 抗体分子多样性的遗传基础 ?多个胚系基因片段的随机组合 ? 体细胞水平 V-J 和 V-D-J 重组多样性 ? 连接点插入额外核苷酸, DH两侧 ? 体细胞高突变, V基因 ? 轻链和重链的随机组合 综合起来可产生：几百亿种免疫球蛋白分子 三、遗传性抗体缺乏症 1.婴儿无丙种球蛋白血症（Bruton型） * X连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病； * B细胞发育停滞于前B细胞阶段 *血清中各类Ig 水平明显降低或缺失（IgG2g/L） *反复化脓性细菌感染 2.先天性低丙种球蛋白血症 * X连锁隐性遗传 *患儿胸腺和全身淋巴样组织皆发育不全 *免疫球蛋白低于正常水平 第4节 T细胞受体的遗传 T淋巴细胞在免疫应答中起着关键的作用。 T淋巴细胞表面有一种识别分子,可以像抗体一样进行识别,为区别于抗体, 把它称为T细胞受体(T cell receptor, TCR)。 TCR与抗体的主要差别是,抗体是以细胞表面分子或者可溶性分泌分子两种形式产生,而TCR仅存在于细胞表面。内源性或外源性抗原肽和MHC结合形成MHC-肽复合物，被TCR所识别，从而启动免疫反应。 TCR具有高度多样性，根据推算，一个个体带有不同TCR分子的T细胞数可达1015~1018。 一、T细胞和TCR的结构及其类型 TCR是T细胞的一种表面标志。TCR与CD3呈复合物的形式存在于抗原特异性T细胞表面。 TCR的多肽链是异质性的,根据抗原结构和编码基因不同,已经发现有α、β、γ、δ4种多肽链,根据其组成不同分为两种类型: αβTCR（II型，占95%，广泛分布） γδTCR（I型，占5%，局限分布） 组成TCR分子的α、β、γ、δ四条肽链可分为胞外段、穿膜段（TM）、和细胞质（CY）三部分。肽链羧基端在细胞质内，氨基端在细胞外。 胞外段根据氨基酸顺序变化、大小分为可变区（V）及恒定区（C）。 α链可变区又分为3个超变区也称互补决定区（complementarity determing regions，CDR）即CDR1、CDR2、CDR3。 CDR3：变异性最大，结合外来抗原肽，决定TCR的抗原特异性。 CDR1、CDR2：识别和结合MHC分子，参与细胞识别中的MHC限制性。 二、TCR基因结构、重排与表达 1. αβTCR 的基因结构 α链(14号染色体): V, J, C β链(7 号染色体): V, D, J, C (7 号染色体） (14 号染色体) 2. αβTCR 的基因重排 TCR β 链首先重排 灭活α基因内部的δ基因 3. γδTCR的基因结构 γ链(7号染色体): V, J, C δ链(14 号染色体): V, D, J, C (14 号染色体) (7 号染色体) 4. γδTCR 基因重排 没有连接的多样性 5. TCR的多样性 （1）基因随机重排： 在形