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转录因子活性的检测 Tissue Distribution of ER? ER? Clinical Significance of ER in Breast Cancer zinc finger 结构 TAD AR的结构 核受体亚型的发现 如ER?是第一个被证实的核受体。主要存在于子宫，乳腺，卵巢等。 1996年发现ER? ，除了分布生殖系统组织外，还分布于脑，心血管系统，乳腺、前列腺等。 Domain Function Homology A/B The regulatory domain 18% C The DNA-binding domain 97% D The hinge 30% E The ligand-binding domain 59% F The F region 18% Estrogen receptor family Human Estrogen Receptor ?: 6q25.1 Human Estrogen Receptor ? : 14q22-24 A/B C D E F -COOH NH2- 1 148 214 304 500 530 NH2- A/B C D E F -COOH 1 185 251 355 549 595 Karolinska Institute 研究证实在一些组织细胞中 ER?和ER? 的作用相反，它们共同调节组织细胞的功能。 雌激素的激动剂： 雌二醇（E2)： 能与ER? , ?结合； 植物雌激素，如genistein与ER ? 结合的亲和力比ER ?大7~30倍。 ER ?的发现使研制选择性ER的激动剂和拮抗剂成为可能。 用ER ?激动剂治疗更年期综合症更有针对性。 有些核受体的亚型， 如GR ?和TR ?1没有配体结合和转录激活功能，但是它们对其各自的野生型受体的转录激活功能有显性抑制活性（dominant-negative activity），起野生型受体内源性拮抗剂的作用。 如GRβ 增多，GR?/GRβ比例下降，可使细胞对GC的反应性降低，导致GC抵抗征。 核受体亚型的作用 三、核受体转录调节的机制 早已发现，甾体激素对多种基因的表达有调节作用，如于原代培养的爪蟾肝细胞中加入雌激素，卵黄生成素基因的转录可提高数千倍，该基因mRNA的半衰期也明显延长，表明雌激素对卵黄生成素基因表达的促进作用既发生在转录水平，又发生于转录后水平。 （一）核受体促进基因表达的机制 非甾体激素核受体与配体结合前就位于核内，它们通常与RXR形成 异二聚体结合在HRE上。 1.非甾体激素核受体 非甾体激素受 体与RXR形 成 异二聚体 ER AR PR GR MR RXR VDR VRE ER ERE ER 甾体激素受体 同二聚体 TR VDR RAR LXR PPAR FXR CAR PXR/SXR EcR 2. SR的激活和核转位 没有激活的甾体激素受体（SR）位于胞浆，与它们的chaperone蛋白，如热休克蛋白（HSP）等结合。与其配体结合后被激活，构象改变，与HSP 解离，导致受体的DBD暴露 ，之后以同源二聚体的形式转位入核 ，与靶基因中的增强子序列－激素反应元件(hormone response elements, HREs)结合。 HSP90 HSP70 SR SR SR 细胞浆 细胞核 未活化的核受体-伴侣 (HSP) 复合物 配体 SR SR CoA 甾体激素受体促进基因表达的机制 受体-共激活 因子 复合物 转录 HRE 核受体在靶基因中的结合元件 激素反应元件（HRE）为核受体靶基因启动子上的特定核苷酸序列，一般由15或13bp组成。 通常位于启动子的上游，具有增强子(enhance