肾上腺皮质激素类药物21ppt课件.ppt

肾上腺皮质激素类药 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质分泌的所有激素的总称。分为： 糖皮质激素(glucocorticoids, GC)：由皮质束状带合成分泌，包括氢化可的松、可的松等，受ACTH的调节，主要影响糖代谢，对水盐代谢影响较小。 盐皮质激素：由皮质球状带合成分泌，包括醛固酮、去氧皮质酮等，它主要受RAAS系统的调节，主要影响水盐代谢，对糖代谢影响较小。 性激素，由皮质网状带分泌。通常所指的肾上腺皮质激素，不包括性激素。 肾上腺皮质激素 正常人的GC呈脉冲式分泌，有一定的昼夜节律性。 正常人在一般情况下氢化可的松每天分泌10mg， 每天上午8时血浆浓度约为16mg/100ml， 下午4时则只约有4mg/100ml。 了解GC分泌昼夜节律对制订GC给药方案有指导意义。 第一节　糖皮质激素类药物 【构效关系】? 基本结构为类固醇：3个六元环1个五元环组成，分别称A、B、C、D环，D环上C17上有一短侧链，共计21个碳原子。构效关系： C3酮基、C4~5双链、C11氧或羟基及C20羰基是生理活性必需基团。 C17有羟基，C11有氧或羟基，如可的松与氢化可的松。 C1~2改成双键，对糖代谢影响及抗炎作用增加4~5倍，对水盐代谢影响减少，如泼尼松(强的松)和泼尼松龙(强的松龙)。 C6加甲基，其抗炎作用又有增强，如甲泼尼龙。 C9引入氟，C16引入甲基或羟基，对糖代谢影响及抗炎作用更强，对水盐代谢影响更弱，如地塞米松、倍他米松、曲安西龙。 但有的含氟制剂在增强抗炎作用的同时，对水盐代谢的作用也明显增加，如氟氢可的松、氟轻松等，它们主要外用于皮肤局部。 生理效应及药理作用 在生理情况下所分泌的GC主要影响正常物质代谢过程，常称为生理效应。超生理剂量时除影响物质代谢外，还可产生抗炎、免疫抑制等作用，常称为药理作用。 GC生理效应 主指GC对三大物质代谢与水盐代谢的影响。其是GC临床应用时产生不良反应的重要原因。 糖代谢：GC维持血糖的正常水平和肝脏与肌肉的糖原含量，使肝、肌糖原增加，血糖↑。其原因： 促糖异生，↑肝及肌肉合成糖原(诱导与糖原异生有关的酶)； ↓Glu分解，利于中产物(丙酮酸和乳酸)再合成G，↑血糖的来源； 减少机体细胞摄取G，以上作用有加重或诱发糖尿病的倾向。 蛋白质代谢：加速肌肉、皮肤、骨、淋巴腺、胸腺等肝外组织的蛋白质分解，抑制其合成，血中游离AA含量与尿氮排泄量↑，造成负氮平衡。长期大量应用可使儿童生长减慢、肌肉萎缩无力、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。 GC生理效应 脂肪代谢：加速脂肪分解，抑制其合成，使TG与游离脂肪酸↑。长期应用，可激活四肢皮下的脂酶，使四肢皮下脂肪减少，还使脂肪重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。其原因可能与胰岛素的代偿作用有关。GC使胰岛素分泌↑。胰岛素能使脂肪沉积。四肢的脂肪对胰岛素不太敏感，故显示了GC的脂解作用，而面、背等部位的脂肪对胰岛素敏感，故脂肪堆积在这些组织。 水盐代谢：对水盐代谢影响较少，尤其是人工合成品。长期应用也产生盐皮质激素样作用，使肾小管对Na+重吸收↑，K+、H+分泌↑，造成钠潴留、碱中毒、细胞外液↑，导致高血压与水肿等。GC还可促进肾脏排泄钙、磷，减少肠内钙的吸收。长期用药可致骨质脱钙。 体内过程 口服、注射均可吸收； 氢化可的松在血浆中(浓度小于25μg%时)约有90%以上与血浆蛋白结合； 主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合； 氢化可的松的血浆T1/2为80～144min； 可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效。 药理作用 抗炎作用：GC有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。 炎症早期：↓渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状； 后期：可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。 但必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此，GC在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合。 抗炎作用的基本机制 抑制炎性介质的产生及释放。 PGs和LTs是重要的炎性介质。PGs能引起红、肿、热、痛等炎症反应，LTs有较强的白细胞趋化作用与增加血管通透性作用。GC通过增加脂皮素(LC)的合成而抑制PGs及LTs的生成。 缓激肽可引起血管扩张和致痛，可被ACE降解，GC则诱导ACE而产生抗炎作用。 GC能抑制粘附分子及趋化因子的基因表达，↓粘附分子及趋化因子的生成。 抗炎作用的基本机制 调节细胞因子(CK)的产生。CK决定炎症的性质与持续时间。与炎症有关的CK有两类。 致炎CK(IL-1~6、IL-8、IL-