肿瘤血管生成的研究进展ppt课件.ppt

* * * 髓源性抑制细胞(MDSC)和调节性T细胞(Treg)是重要的抑制性免疫细胞，在炎症、感染和肿瘤中大量扩增，可通过多种机制抑制机体抗肿瘤免疫，促进肿瘤生长和转移。 * 贝伐单抗 VEGF-A VEGF-A VEGFR VEGF/VEGFR信号通路 大分子抑制剂 罗氏公司研发的贝伐单抗(Avastin)是一种抗VEGF 的人源化抗体(IgG1) 抗血管生成治疗肿瘤的策略 索拉非尼(sorafenib)是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，它具有双重抗肿瘤作用，一方面通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β和c-KIT原癌基因，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长。 小分子抑制剂 抗血管生成治疗肿瘤的策略 索拉菲尼 苏尼替尼(sunitinibmalate，SU11248，商品名Sutent)是一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。对多种受体的酪氨酸激酶(RTKs)具有抑制作用，主要包括血小板衍生生长因子受体β(PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体1、2、3(VEGFR1、2、3)、干细胞因子受体(c-Kit)和胎肝激酶3 (Flt3)。 小分子抑制剂 抗血管生成治疗肿瘤的策略 苏尼替尼 凡德它尼(ZactimaTM、Vandetanib，ZD6474) 是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和 RET酪氨酸激酶。 抗血管生成治疗肿瘤的策略 小分子抑制剂 凡德它尼 直接血管生成抑制剂 细胞毒性药物 （环磷酰胺氨甲喋呤） 抑制内皮细胞特异性整合素或生存信号的药物（MEDI-522 多肽 cyclo） 其他药物 （内皮抑素成多肽-反义寡聚核苷酸复合物(PCAO)) 抗血管生成治疗肿瘤的策略 中药肿瘤血管生成抑制剂 单味中药 白芨提取物 人生皂苷Rg3 川芎嗪 姜黄素等 复方中药 参麦注射液 固本消瘤胶囊等 抗血管生成治疗肿瘤的策略 单味中药抗肿瘤血管生成的研究 1 ：白及提取物中含有较多的多糖类物质，其主要成分为葡配甘露聚糖。白及提取物可能通过抑制肿瘤血管内皮生长因子与其受体的结合而抑制肿瘤血管生成。 2 ：川芎嗪可从植物川芎的根茎提取分离，也可人工合成。实验发现川芎嗪能减少小鼠Lewis肺癌肿瘤体积、重量和肺转移灶数，并能降低肿瘤微血管密度，抑制肿瘤细胞VEGF的表达。 3 ：姜黄属传统的活血化瘀药，是抗肿瘤复方常用组方，其主要有效成分姜黄素在防治肿瘤等方面有明显作用。姜黄活性成分对人内皮细胞增殖具有抑制作用。 抗血管生成治疗肿瘤的策略 复方中药抗肿瘤血管生成的研究 1、参麦注射液 参麦注射液（红参，麦冬）具有益气养阴功效。研究发现参麦能抑制血管生成；抑制内皮细胞增殖和迁移可能是参麦抗血管生成的机理之一；同时也证明参麦是一种特异性血管生成抑制剂。 2、固本消瘤胶囊 固本消瘤胶囊由西洋参、冬虫夏草、全蝎、水蛭、浙贝母等组成，温而不燥，滋而不腻，共同起到益气培本、活血散结之功效，调节阴阳平衡，维持内环境稳定。实验表明， 固本消瘤胶囊对小鼠Lewis肺癌有明显抑制作用，能够抗肿瘤新生血管生成。 抗血管生成治疗肿瘤的策略 血管生成抑制剂存在的问题 1 、如何看待血管生成抑制剂？ 血管生成抑制剂 破坏肿瘤血管，杜绝氧气与营养供应 抑制血管? 血管正常化? 肿瘤抗血管生成治疗的不足 2 、耐药性 内源性耐药：肺、脑和结肠等血管丰富的组织不依赖新生血管获取氧气营养，如星形细胞瘤 （1）血管生成援救反应：生成多种促血管生成因子 （2）基因突变：内皮细胞基因突变 肿瘤抗血管生成治疗的不足 获得性耐药 二、肿瘤耐药性产生 获得性耐药 基因突变、药物不能结合 代偿性信号通路激活 EGFR T790M突变、导致药物不能结合 Nature Reviews Cancer, 2011 EGFR二次突变 耐药性突变 增敏性突变 EGFR酪氨酸