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阿维菌素的研究进展 浙江大学化学系 陈关喜 2008.09 概 述 1975年，日本Kitasato Institute（北里研究所）从土壤样品中分离得到 1株链霉菌，发现该菌株的发酵液有很高的驱肠道寄生虫活性，而且对哺乳动物的毒性很低，即使浓缩8倍也没有发现毒性。 此后该菌株被送到美国Merck（默克）公司进一步研究，1976年Merck公司分离出一组具有驱虫活性的物质，并将它命名为Avermactin，中文名阿维菌素。 随着研究的深入，菌株的发酵单位从9mg/L提高到具有商业价值的500mg/L，1981年Avermactin作为兽药投入市场，1985 年Avermactin作为农药投入市场。最先进的菌株发酵单位已经超过了10000mg/L。 阿维菌素的发现及应用是继青霉素以来抗生素科学对人类的又一巨大贡献, 对全世界的农牧业生产起到了巨大的促进作用。 我国从上世纪八十年代末开始阿维菌素的研究 1996年登记了第一个阿维菌素原药，到目前为止，近20家企业登记了阿维菌素原药 总产能达到1000吨，占全球产量的80%强，预计在未来的两年内产能达到1800吨 我国的必威体育精装版研究成果显示，菌株的发酵单位已经超过了8500mg/L，达到国际先进水平。 阿维菌素的异构体 阿维菌素的异构体 其中：异构体B1杀虫活性高、毒性低，在阿维菌素中的含量超过80%，特别是B1a杀虫活性最高 阿维菌素的分解与降解 阿维菌素的光降解 阿维菌素的微生物降解 阿维菌素的水解 阿维菌素的光降解 阿维菌素在光照和氧气存在下很容易被分解，水中光降解半衰期为12h；在土壤中，光照降解半衰期为21h；在环境中形成药膜后，太阳光加速其分解，导致半衰期仅为4～6h。 从经过光照射的阿维菌素中提取出8,9-oxide Avermactin(即8,9一氧化物)，从阿维菌素化学结构上看的C8=C9位置非常容易被氧化，因为C8=C9是1,3-二烯丙基碳，而且与一个醚基氧相连。 阿维菌素的光分解可能首先是发生氧化反应，即从非氧化态向氧化态转变。其机理在于：当空气中的氧气受到紫外光等的能量激发时，处于高能态，具有非常强的氧化性质，活性氧分子再经得失电子形成活性氧自由基，造成连锁反应，从而引起阿维菌素氧化降解。 阿维菌素光降解的对策 避光保存 添加抗氧化剂（比紫外光吸收剂能更好地抑制阿维菌素光分解），其中BHA的作用最强，BHT也有很好的抗氧化作用。但是随着抗氧化剂自身的氧化分解，其抑制效应会急速下降。 阿维菌素的微生物降解 对其微生物降解报道甚少。有人从土壤中分离到一株降解阿维菌素的菌株，研究了其降解特性、主要代谢产物、降解机理 根据代谢产物的可能分子结构和已报道的阿维菌素降解途径，推测生物降解产物主要来自： A．C13位上齐墩果糖二糖基断裂，C8至C17位上的大环断裂和C8a位上的杂环氧化； B. C13位上齐墩果糖二糖基断裂和C1位上酯键断裂。 阿维菌素的水解 浙江大学农药环境毒理研究所的研究表明 （未添加抗氧剂、紫外吸收剂、杀菌剂） A. 阿维菌素在中性条件下比较稳定，水解很慢，在酸性和碱性条件下水解很快，这可能与其分子中具有酯(C1位)和缩醛(C13和C4’位) 结构有关 B. 水解速率随温度升高而加快 阿维菌素在不同pH缓冲液中的水解(25℃) 阿维菌素在不同温度中的水解(pH=7缓冲液) 制剂进展 1 乳油 阿维菌素油膏、阿维菌素晶体 2 微乳剂 过渡品种 3 水乳剂、水分散剂 发展趋势、环保需求 不仅要考虑光稳定性，还必须考虑水解、微生物降解稳定性 4 复配制剂 协同作用、抗药性、稳定性 5 包覆制剂 蛋白质、聚合物、无机物包覆，微胶囊 缓释、防光降解、防水解 阿维菌素的衍生物 伊维菌素 多拉菌素 埃玛菌素 伊维菌素 Merck公司开发了伊维菌素(Ivermactin, IVM ) , 1981年，IVM作为动物抗寄生虫药首先在法国上市，之后IVM迅速成为使用最广泛的抗寄生虫药, 也是目前使用最为广泛的阿维菌素类药物。 与阿维菌素相比, 伊维菌素的杀虫活性基本不变, 但对哺乳动物的机体组织有更强的渗透性和安全性, 持效期更长, 特别适用于一般口服驱虫剂难以到达的肌肉、器官和特殊组织中的寄生虫防治。 伊维菌素由于C22=C23双键加氢还原成饱和状态后, 具有较强的稳定性和抗氧化能力, 因而药效更加可靠。同时, 伊维菌素的毒性只有阿维菌素B1的一半左右。 多拉菌素 1993年美国辉瑞公司( Pfizer) 利用突变的阿维菌素链霉菌生物合成了多拉菌素(Doramectin, DOR) 。 多拉菌素是新大环内脂类抗生素阿维菌素的第3代衍生物,