降低ldl的策略赵迎.ppt

他汀类药物的降脂疗效是非常明确的，但他汀类药物的大部分疗效来自于初始剂量。如果需要依靠增加剂量来提高疗效的话，他汀类剂量每增加一倍，只能带来额外“6%”的LDL-C降幅，即存在所谓的他汀类药物的“6规则”。 这正是他汀类药物在治疗高危、极高危患者时，达标率低的一个重要的原因。 此外，他汀类药物在长期应用过程中存在疗效的逃逸现象。“他汀类的逃逸现象”是指在他汀类药物延展治疗期间，患者在起始反应出现后发生的LDL-C水平缓慢升高。 Barter 和 O’ Brien 采用10mg阿托伐他汀或10mg辛伐他汀治疗时，报告了逃逸现象存在的证据。 经6周治疗后，38%的阿托伐他汀治疗患者达到目标水平，但12周后，仅27%（即阿托伐他汀6周达标人数的2/3）的患者维持在预期水平。24周研究期间，该治疗组患者的平均胆固醇水平逐渐由4.5 mmol/l （即174mg/dl）增加到4.8 mmol/l （即186mg/dl） 。 辛伐他汀治疗组的情况颇为相似，治疗6周后，26%的患者达到目标水平，全程治疗期间，只有12-16% （即辛伐他汀6周达标人数一半）的患者维持在达标水平。辛伐他汀组患者的平均血浆总胆固醇水平由起始治疗时4.6mmol/l（即178mg/dl）增加到研究结束时的5.1mmol/l （即197mg/dl） 。 在治疗6周时LDL-C达标的患者中，第24周治疗时阿托伐他汀组有33%、辛伐他汀组有55%的患者不再达标。 由于人体内影响血浆胆固醇水平的胆固醇主要有两个来源：即肝脏合成和肠道吸收。那么他汀类药物的应用是否会改变人体胆固醇的吸收水平呢？ 他汀类显著抑制胆固醇的合成，但血浆总胆固醇的下降并不如胆固醇的合成抑制表现得那么显著，这是因为他汀改变了胆固醇的吸收程度。 这是一项在冠心病患者中进行的为期1年的研究，观察服用阿托伐他汀20-40mg和辛伐他汀20-40mg前、2个月及1年后，肝脏胆固醇的合成与肠道胆固醇吸收水平的变化。肝脏胆固醇的合成标志物包括血浆胆固醇浓度、胆固醇合成的前体物质（烯胆烷醇）与血浆总胆固醇的比率。肠道胆固醇的吸收标志物包括植物甾醇（菜油甾醇）和胆固醇吸收的前体物质（胆甾烷醇）与胆固醇比率。 我们先来看一下左面这张图： 研究结果显示两种他汀类药物在给药2个月后出现显著抑制肝脏胆固醇合成的作用，该作用维持至整个研究结束。同等剂量下，阿托伐他汀抑制肝脏胆固醇合成的作用强于辛伐他汀。 我们再来看一下右图： 同时期的肠道胆固醇吸收却出现相反的情况。两种他汀给药2个月后，都出现了肠道胆固醇吸收增加的现象，且持续至整个研究结束。在对肝脏胆固醇合成抑制作用更强的阿托伐他汀组中，肠道胆固醇吸收标志物水平较辛伐他汀组升高2-3倍。 这项研究表明肝脏胆固醇合成与肠道吸收之间存在动态平衡，他汀对肝脏胆固醇合成的抑制作用促使肠道胆固醇的吸收代偿性增加。 Ref.:Miettinen T.A.; Gylling H. et al J. Lab. Clin. Med 2003; 141: 131-7 * 我们刚才看到的统计数据还是针对就诊的患者。但是，正如漫画中所显示的，大量高危患者在就诊，或者说看到我们以前，就已经倒下，悄然离我们而去了，比如高秀敏、侯耀文。 * 刚才我们看到的是动脉血管纵切面模型图内动脉粥样硬化形成的启动过程，这张幻灯片以动脉血管横切面的模型图为例从左至右展示了动脉粥样硬化的发展过程。 胆固醇在动脉血管壁内的沉积启动了动脉粥样硬化的形成（图a），导致随后一系列的炎症反应，并促使动脉粥样硬化的进展(图b)。LDL-C在血管内皮下的不断沉积使动脉粥样硬化的脂质核心越来越大（图b-d）。如果斑块破裂，则在临床上表现为急性心脑血管事件（图c）。当然，如果纤维帽比较厚，斑块比较稳定，那么由于LDL-C在动脉粥样硬化斑块内的不断沉积，导致脂质核心不断扩大，这将使得斑块逐步增大，进而挤压正常的血管腔，因此斑块的不断成长也会导致临床上出现相应器官的缺血症状（图d）。 由此可见，LDL-C既是启动动脉粥样硬化形成，也是其进展过程中不可或缺的关键物质基础。 他汀类药物的疗效具有剂量依赖性1；要达到最大的LDL-C降低效果需要大剂量他汀进行治疗。然而，大剂量他汀治疗会导致安全性风险的明显提高，比如肝酶水平的明显升高。研究显示相当多患者在应用中高剂量的他汀类药物后，其肝酶水平超过了正常上限的3倍以上2,3 。因此，由于不良反应风险的增加，他汀类药物剂量倍增带来的临床获益可能被进一步高估了。以阿托伐他汀为例，将剂量由40mg增加至80mg时，LDL-C从50％降至60％，而同时转氨酶水平升高的患者比例由0.6％上升至2.3%。4 中高剂量他汀类药物的这种风险大大限制了其临床应用。 因此，随着他汀剂量