非甾体消炎药的使用ppt课件.ppt

环氧化酶-2（COX-2）的发现 假说：COX存在两种异构体 基础性环氧化酶（COX-1；维持正常生理功能） 诱导性环氧化酶（COX-2；引起炎症） Needleman,1990 克隆出诱导型COX（COX-2）： Xie et al,1991;Kujubu et al,1991; oanion et al,1992;Hla,1992 COX-2表现为： 60%与羊的cox(cox-1)相同 可被细胞因子诱导 受糖皮质激素调节（-） 用X线衍射获得COX-1和COX-2结构 Picot et al 1994, kurumbail et al 1996 确定COX-1和COX-2构效关系 设计出高度选择性COX-2抑制剂塞来昔布（Celecoxib) Kurumbail et al 1996 COX-1和 COX-2 的结构 COX-2 COX-1 C-端 活性 片断 疏水【通道】 N端 523位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine)将亲 水的[侧袋][封闭] 120位置的 精氨酸(Arginine) C-端 活性 片断 120位置的 精氨酸(Arginine) 疏水【通道】 523位 有结构 较小的 氨酸 (valine) 让亲水的 [侧袋]可以 形成 亲水的 [侧袋] N端 颉 Adapted from Kurumball et al, 1996 第一界国际COX-2研讨会 COX-2抑制剂的分类 无选择性COX-2抑制剂 对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别 倾向性（选择性）COX-2抑制剂 COX-2的IC50比COX1低2至100倍 在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影 响 COX-1 在高剂量时，出现有临床意义的与COX-1相关的副反应 特异性COX-2抑制剂（COXIB） 100倍COX-2选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1（无胃肠溃疡或 血小板作用） 环氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念 COX-1要素酶，管家酶；维持胃肠道，肾，血小板，巨噬细胞分化等正常生理功能 COX-2诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部PG升高而导致： 急性炎症：血管改变，组织损伤 慢性炎症：血管形成，基质金属酶（包括胶原酶）释放，细胞增殖 IL-1，TNF和使COX-2活性升高 糖皮质激素和IL-4使COX-2活性降低 COX-2/COX-1的临床意义 对COX-1抑制力越强则胃肠道耐受性就越差 COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃肠道耐受性就越好 对胃肠道及肾脏损伤很小的选择性，COX抑制剂（Celebrex,Vioxx)已开始用于临床 选择性COX-2抑制剂抗炎最强，但胃肠道和肾脏不良反应小 理 论 特异性的COX-2抑制剂（CSI）将 具有抗炎、 镇痛等疗效、 而没有 NSAIDs诱发的副作用 *CSI=Specific COX-2 InhIbitor 特异性COX-2抑制的标准 体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制 对人体有抗炎和镇痛作用 在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据 （胃肠、血小板） 抗炎药的新目标：COX-2 花生四烯酸 COX-1 （基本的） 前列腺素 胃 肠道 肾 血小板 COX-2 （诱导的） 前列腺素 发炎部位 巨噬细胞 滑膜细胞 内皮细胞 NSAIDs 非甾体抗炎药 （—） 常用非甾体类抗风湿药（NSAIDS） NSAIDs之间在化学、药动学上有差别，在药效学上也有一定程度的差别。他们之间的重要差别包括： 化学分类 相对酸度 蛋白结合率 半衰期 滑液渗透能力 代谢 剂型 药物相互反应 NSAIDs之间的差别 ? ? 可以根据化学分类、相对酸度、蛋白结合程度、半衰期、渗透滑液的情况、代谢、剂型和药物相互作用区别不同的NSAIDs 大多数NSAIDs是弱酸。药物的非离子形式易于在细胞内聚集。Pka 低的NSAIDs更易聚集在细胞内 NSAIDs可以分为半衰期短和半衰期长的药物二类，半衰期并不一定与服药的频率相关 大多数NSAIDs都与蛋白广泛结合 NNSAIDs主要在肝脏代谢成无活性的代谢产物，再经肾脏排出无活性的代谢产物而从体内清除。肾或肝脏功能衰竭可以延长一些NSAIDs体内的清除时间 NNSAIDs扩散入和扩散出滑液的速度都较慢，NSAIDs在滑液中浓度的波动不如血浆浓度明显 的服用NSAIDs时间是获得最大程度症状缓解的重要因素医生认为大多数NSAIDs的疗效是相同的 NSAIDs分类差异 ?