药物治疗学8_遗传多态性与临床用药(tft).ppt

* * 白蛋白 A1b FDH导致家族性白蛋白异常型高甲状腺素血症（ FDH，familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia），认为Alb FDH和甲状腺素(T4)亲和力增加，导致血清T4测定假阳性升高，这是引起FDH的主要原因 * * ?1-酸性糖蛋白 ?1-酸性糖蛋白(?1-acid glycoprotein，AGP)是一种含糖较多的蛋白质（唾液酸、神经己糖、己糖胺和果糖），由181个氨基酸组成，有三种变异型，即A、F1、S 丙吡胺几乎全部与AGP结合，普萘洛尔、苯海拉明也主要与AGP结合。 白种人的血浆AGP含量显著高于中国人，因而这三种药物的游离型在中国人中高于白种人。在临床上应用时，选用的剂量应适当地减少 * * 运铁蛋白 运铁蛋白(transferrin)，每分子可与两个Fe3+结合 正常人的运铁蛋白仅有35％被铁饱和 主要功能是结合运输Fe3+至肝、脾、骨髓等组织内以贮存或利用，防止铁由肾丢失过多或聚积于组织内 遗传性变异的运铁蛋白对铁的亲和力增加，与铁结合也增加，运铁蛋白被饱和率达70％，为正常的2倍 运铁蛋白变异是常染色体隐性遗传，其主要表现为患者吸收铁增加，血清铁增加，组织铁堆积增加，称血色素沉着病 * * P-糖蛋白 P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)在体外培养的肿瘤细胞中过量表达 研究发现，癌症患者长期使用化疗药物会出现多药抗药（MDR）现象，与P-糖蛋白的表达量改变或结构变异能有关 从瘤体等部位中分离出的有关P-糖蛋白的多态性数据可以用来选择高敏感性药物，提高化疗效果，如长春碱、紫杉醇等 * * P-糖蛋白 P-糖蛋白在一些正常组织中也会表达，如肠黏膜上皮细胞、肝细胞毛细胆管区、肾近曲小管刷状缘上的PGP，是外源性物质的排出泵，具有一定的生理功能，同时还能限制了药物及其他底物的摄人和吸收，将底物从细胞膜内转移到细胞膜外 P-糖蛋白的存在能使得血脑屏障限制某些药物进入中枢神经系统 * * P-糖蛋白 P-糖蛋白是MDRl基因和ABCB1基因的表达产物。因此，P-糖蛋白的变异影响药物的吸收和分布 近年来，国内外许多学者在对难治性癫痫进行大量的临床和动物实验研究后，发现难治性癫痫患者或模型动物脑组织中P-糖蛋白的过量表达，是导致脑组织中抗癫痫药物浓度下降，使患者对抗癫痫药物产生耐受的重要原因 * * 受体遗传多态性对药物效应的影响 受体遗传多态性至少包括了基因和蛋白质两个水平上的多态性 受体基因多态性指人群中一定数量(一般1%)的个体发生在受体结构基因或调节基因上的突变 突变类型可以是基因缺失、异常拼接、点突变等 基因和受体蛋白上的变异并不一定导致受体功能的改变。若受体功能发生改变（受体遗传多态性所致），就会对药物效应产生影响 * * 受体变异影响药物效应的机制 影响受体与药物的亲和力 不同个体间受体与药物的亲和力不同，对药物治疗的敏感性不一样 药物与治疗作用相关受体的结合减少，而与无关受体的结合增加，从而易导致不良反应。如胰岛素耐受 * * 受体变异影响药物效应的机制 影响受体的稳定性和受体调节 受体中有些氨基酸对维持受体蛋白立体结构十分重要。变异时稳定性差，导致受体的丢失，从而减少机体内能与药物结合的受体的量。如雄激素不敏感综合征 受体的调节主要有两种类型：脱敏和增敏，分别导致受体的下调(down-regulation)和上调(up-regulation)，从而改变一些药物的效应。脱敏的机制包括受体的磷酸化、受体的内移以及受体间的负协同效应等 * * 受体变异影响药物效应的机制 影响受体与信号转导系统的耦合或与靶基因的结合 膜受体需要与细胞内的信号转导系统耦合才能体现其生物功能 受体上这些功能域的序列如果具有多态性，有时会影响受体后的信号转导途径，导致突变个体不仅对相应药物的敏感性改变，而且通常会罹患疾病。 如胰岛素受体某些变异体上丝氨酸磷酸化代替了正常的酪氨酸磷酸化，结果使受体的酪氨酸激酶活性受到抑制，对胰岛素的敏感性下降 如雄激素受体基因发生点突变时，受体虽可与相应激素类药物的结合，却不能刺激靶基因活化，发生变异的个体表现为对雄激素类药物治疗不敏感 * * 受体变异影响药物效应的机制 影响受体之间的相互调节 受体多态性影响药物效应时，由于受体之间存在着相互调节，一个受体所介导的效应可能影响另一个受体的数量和功能，从而影响由后者介导的生物效应。 一些细胞内激素受体的靶基因若是受体基因，则前者的功能性遗传多态性将影响后者的表达 受体多态性是许多疾病的重要发病原因，而疾病状态往往会导致某些受体的数量和功能发生变化，产生药物效应的个体差异 胰岛素受体多态性被认为是糖尿病发病中很重要的易感因素等 * * 常见受体变异 ?-肾上腺素受体　 ?2肾上腺素受体是