宫颈癌中cd147 mmp-3及timp-2的表达及其临床意义-expression and clinical significance of cd 147 mmp - 3 and timp - 2 in cervical cancer.docx

论文独创性说明本人申明所呈交的学位论文是在我个人在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：导师签名：签字日期：关于论文使用授权的说明本人完全了解学校关于保留、使用学位论文的各项规定，(选择“同意/不同意”)以下事项：1.学校有权保留本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文；2.学校有权将本人的学位论文提交至清华大学“中国学术期刊(光盘版)电子杂志社”用于出版和编入CNKI《中国知识资源总库》或其他同类数据库，传播本学位论文的全部或部分内容。学位论文作者签名：签字日期：导师签名：签字日期：前言前言宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，在全球女性恶性肿瘤中其发病率仅次于乳腺癌，在发展中国家则居首位。据WHO报道，每年全世界范围内宫颈癌新增病例数大约为44万，其中80%在发展中国家[1]，我国为13.5万，且宫颈癌发病有年轻化的趋势。新疆作为一个多民族聚居区域，不同民族子宫颈发病有其各自的特点，其中维吾尔族妇女子宫颈癌的患病比例明显高于汉族[2]。近年来，宫颈癌出现了年轻化倾向和年轻患者预后差易复发的特点[3]，而早期患者尽管有手术、化疗加放疗的综合治疗手段[4]，5年生存率并无明显的提高。所以宫颈癌的防治是目前妇科肿瘤防治的主要任务之一。恶性肿瘤的发生和发展，包括浸润转移是一个极其复杂的病理过程，其中细胞外基质（extracellularmatrix，简称ECM），包括基底膜（basementmembrane，简称BM）和间质结缔组织成分的降解是恶性肿瘤浸润和转移的关键环节。细胞外基质金属蛋白酶诱导剂（extracellularmatrixmetalloproteinaseinducer，EMMPRIN/CD147）、基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）及组织金属蛋白酶抑制剂（tissueinhibitorsofmetalloproteinase，TIMPs）作为降解细胞外基质的重要酶类，在这一过程中发挥了重要的作用。由于宫颈上皮内缺乏淋巴管和血管，而基底膜又是组织学屏障，可以阻碍癌细胞的浸润。已有研究表明，CD147、MMPs可过度表达于多种肿瘤并可通过多种途径诱导MMPs的释放从而促进肿瘤细胞的浸润和转移[5]，而MMPs与TIMPs之间保持着相对的平衡状态，这种平衡状态一旦被打破，使活性MMPs发挥降解作用，以利于肿瘤的进展和癌细胞的浸润转移[6]。恶性肿瘤最重要的生物学特性之一就是浸润和转移，同时也是恶性肿瘤治疗失败的最大原因。因此，寻找与其生物学行为关系密切及与预后相关的因素变得尤为重要。CD147又称为细胞外基质金属蛋白酶诱导剂（extracellularmatrixmetallo-proteinaseinducer），是一种可以在多种类型细胞中广泛表达的细胞表面跨膜糖蛋白，特别是在人类肿瘤细胞中高表达[7]。CD147分子为单次跨膜糖蛋白，基因定位于19p13.3[8]，其编码区编码269个氨基酸残基，包括细胞外N端2个C2型免疫球蛋白区、24个氨基酸残基组成的跨膜区和C端39个氨基酸残基的胞内区。细胞外2个免疫球蛋白区分别具有激活MMPs和结合小窝蛋白-1的活性。胞外区还含有3个Asn糖基化位点，不同的糖基化方式又使得蛋白发挥不同的功能，同时CD147分子糖基化的程度决定了其激活MMPs的能力，纯化的去糖基化的CD147分子不能诱导MMPs分泌[9]。CD147跨膜区的2个氨基酸残基为疏水结构域，是CD147与细胞膜锚定的信号肽且高度保守，这种结构使得CD147可与其他蛋白如整合素α3β1、α6β1，环孢菌素A和B，一元羧酸转运蛋白-1(monocarboxyla-transporter1，MCT1)等相结合，共同传递信号，调节生理功能[10]。CD147在人体内分布非常广泛，存在于机体不同系统中的CD147新疆医科大学医学硕士学位论文能够参与各种不同的生理过程并具有多种不同的生理功能。Biswas等人曾推测CD147分子通过胞膜结构域与成纤维细胞上的受体相互作用而发挥功能，在实验中发现该分子在表皮角质细胞和基底层细胞也有表达，提示CD147可能刺激皮肤成纤维细胞分泌MMPs而有利于创伤愈合或组织重建[11]。在肿瘤细胞中CD147通过肿瘤间质细胞刺激产生多种基质金属蛋白酶（MMPs），因此它们被命名为EMMPRIN（细胞外基质金属蛋白酶诱导剂），因为它能够刺激成纤维细胞产生MMPs，参与肿瘤的侵袭转移，所以受到了越来越多的