基于端位1,3-二炔及3-烯-1-炔对酮及醛亚胺的不对称炔化反应研究-study on asymmetric alkynation of ketones and aldimines based on terminal 1,3 - diyne and 3 - alkene - 1 - alkyne.docx

摘要手性炔丙醇、炔丙胺类化合物存在于许多具有生物活性的天然产物中，并且也是许多手性药物的重要合成前体，其合成方法受到有机化学家的广泛关注。醛、酮及亚胺的不对称炔化反应是构建此类化合物的重要方法。1,3-二炔是一个特别的潜在合成砌块，因为它含有两个高合成转化价值的炔基，而其衍生物双炔醇则广泛存在于天然产物中。双炔对羰基化合物的加成是构建双炔醇最直接的办法，近年来该领域有一定发展，但仅限于醛，而对酮的加成还未见文献报道。由于酮的低活性和低选择性，以及双炔的不稳定性，如何选择合适的体系实现该不对称加成反应的高活性和高选择性是个挑战性的课题。本文通过对不同催化体系的尝试，最后以Cu(OTf)2-樟脑磺酰胺配合物为催化剂，实现了端位1,3-二炔对芳酮的不对称加成。通过对铜盐、配体、溶剂及温度等条件的筛选，以最高92%的收率和90%的对映选择性合成了一系列含有季碳手性中心的双炔醇类化合物，并通过转化产物的X-射线单晶衍射分析，确定了产物主要异构体的绝对构型。随后，我们发展了端位1,3-二炔对醛亚胺的不对称双炔化反应。在3,3-位取代手性联二萘酚诱导下，我们以高收率（88%–98%）和高对映选择性（90%–99%）实现了1,3-二炔对N-对甲苯磺酰（Ts）醛亚胺的不对称加成反应。该反应底物适用范围较广，对多种芳酮及芳基炔、脂肪炔均取得良好的效果。加成产物经简单转化可合成其他方法不易合成的手性胺衍生物。最后，我们设计合成了一系列端位3-烯-1-炔化合物，并将其应用于N-Ts醛亚胺的烯炔化反应。通过条件筛选，在最优条件下，我们以高收率和对映选择性（最高95%ee值）合成了28个手性烯炔胺类化合物。实验发现醛亚胺中芳香环对该加成反应的高对映选择性有重要作用。关键词：手性炔丙醇，手性炔丙胺，不对称炔化，1,3-二炔，3-烯-1-炔，手性诱导AbstractChiralpropargylicalcohols,propargylicaminesarewidelyfoundinmanybiologicallyactivenaturalproducts,aswellasimportantsyntheticprecursorsofchiraldrugs.Theirsyntheticmethodhasattractedattentionofmanyresearchers.Theasymmetricadditionofalkynestoaldehydes,ketonesandiminesrepresentsthemostconvergentandefficientapproachtothesynthesisofsuchopticallyactivecompounds.1,3-diynesarepotentiallyintriguingbuildingblocksduetotheuniquebehaviorofacetylenes.Furthermore,diynecarbinolsarepresenceinmanynaturalproducts.Themostdirectmethodfortheconstructionofdiynecarbinolsinvolvesadiynylationofcarbonylcompounds.Despitesomeprogressmadeinthisarea,theuseofketonesaselectrophilesinthis1,2-additionreactionisstilluntapped,whichcouldbeascribedtothelowerreactivityofketonesandinstabilityofdiynes.Inthefirstpartofthisdissertation,thecatalyticenantioselectiveadditionofterminal1,3-diynestoaromaticketoneswasachievedbyusingCu(OTf)2-Camphorsulfonamidecatalyst.Withsystematicscreeningonthecoppersalts,ligands,solventsandreactiontemperatures,aseriesofopticallyactivequaternarycarbon-containingdiynecarbinolsweresuccessfullysynthesizedinmoderatetohighyields(upto92%)andenantioselectivities(upto90%).Theabsoluteconfigurationofthemajorenantiomerwasidentifi