6-位手性氨基酸及其衍生物庖代嘌呤核苷类化合物的合成研究.pdf

摘 要 经过结构修饰的嘌呤碱基、嘌呤核苷及其衍生物是一类拥有巨大作用的抗肿瘤、抗 病毒药物，尤其是C6位被各种不同种类的基团修饰的嘌呤衍生物受到越来越多的关注。 然而，尽管在已经上市的以及正在应用于临床研究中的核苷类抗病毒药物在逐年增加， 其仍存在诸多的无法避免的不足之处如：药物活性有限、药物毒副作用明显和合成步骤 繁琐导致成本高昂等。因此，在当下开发高药效、低毒性和低成本的抗肿瘤抗病毒核苷 类药物仍然是化学界及医学界的重要挑战。本文首次系统报道了6．位手性氨基酸及其衍 生物取代嘌呤核苷类化合物的合成，不但丰富了核苷及冠醚类化合物的种类，而且在合 成方法上取得了创新性的成果。 自然界存在的嘌呤6．位与氨基酸的氨基相连的核苷化合物及其衍生物具有广泛的 抗病毒效用，其羧基酯化后还原为羟基后得到的核苷类化合物在2012年的一篇PNAS 被证明可作为人体环蛋白信息传导途径的协合剂，更进一步的研究表明，还原后的6． 位氨基醇类化合物的羟基与嘌呤的1位N原子关环后的一系列产物是良好的人体腺苷受 体AtA2A3的拮抗剂。然而至今仍然没有系统的合成这一系列化合物的具体方法被报道。 鉴于此，我们创造性的设计并研究出了一条可以随时切断的一锅制取6．位手性氨基酸及 其衍生物取代嘌呤核苷类化合物的方法，并取得了较满意的收率，反应过程中溶剂确定 为乙醇，极大的降低了合成过程中的毒性及后处理的繁琐程度。 本文中，我们研究了一系列的6．氯嘌呤与自然界存在的二十种天然氨基酸中具有代 表性的12种氨基酸乙酯之间的反应。研究了在乙醇作为溶剂时，嘌呤碱基的2、9．位不 同取代基对反应的影响以及氨基酸的R基对反应的影响。更进一步，嘌呤6．位的氨基酸 酯可快速简便在乙醇与水体系中酸化形成6。氨基酸类嘌呤核苷类似物。另一方面，经过 条件的筛选嘌呤C．6位的氨基酸酯在3个当量的硼氢化钠的条件下，快速简便的还原为 C．6位氨基醇类嘌呤核苷及其类似物。整个反应过程都在绿色以及后处理简便的乙醇溶 剂条件下进行。更深层次的研究表明，C．6位氨基醇类嘌呤核苷及其类似物可在二氯亚 砜的作用下与嘌呤1．位N原子关环生成一系列人体腺苷受体AlA2A3的拮抗剂。首次完 成了这一系列C．6位手性氨基酸及其衍生物取代嘌呤核苷类化合物的方法学研究，开拓 了C．6位引入手性氨基酸类化合物的新方法和思路。 同时我们还研究了嘌呤N．9位亚胺类化合物的合成。经过大量的条件筛选，我们从 肟类化合物出发，以二氯甲烷为溶剂，在氮气保护下一锅两步地快速合成了一系列N．9 位亚胺类嘌呤衍生物。进一步的研究仍在进行中，目标是通过贝克曼重排合成一系列的 氮杂糖环．及糖环的氧原子被氮原子取代。 NMR、13C 所有目标化合物的结构均经1H NMR、HRMS表征。 本文发现了嘌呤核苷修饰的新途径，扩展了核苷类化合物的种类，具有较好的学术 意义和应用前景。 关键词：核苷，手性氨基酸，一锅法，肟，贝克曼重排，绿色简便合成 II ABSTRACT Nucleosides rolesin nucleoside with playimportantmanybiologicalprocesses．Manyanalogues modificationsonthe baseshavebeen fortheirantiviralandanticancer heterocyclic investigated activivities． areextensiveinterestsinthe derivativeswithvarioussubsfituentsat6dueto Recently，there studyofpurine theirbroad of aresome stillcall spectrumbiologicalactivities．Nevertheless，thereinsufficiencies，which not be as：the c