DJ-1,α-Synuclein基因对帕金森病氧化应激作用机制.doc

DJ-1,α-Synuclein基因对帕金森病氧化应激作用机制 　　【关键词】DJ-1；α-Synuclein；帕金森病；氧化应激 　　?? 　　帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经退行性疾病,尽管其确切的发病机制还不清楚,但是许多证据提示,氧化应激可能在其发病过程中起重要的作用。? 　　1 DJ-1基因与PD中氧化应激的关系? 　　DJ-1基因突变可引起常染色体隐性遗传性PD。DJ-1编码蛋白属于ThiJ/PfpI/DJ-1超家族。DJ-1是具有多种功能的蛋白质。人类的DJ-1最初是作为癌蛋白被发现的，它能与激活的Ras蛋白相互作用引起细胞改变，对于DJ-1结构的研究提示，DJ-1可能具有分子伴侣或蛋白水解酶功能，但与帕金森病密切相关的是它的抗氧化应激功能。首先，在氧化应激的状态下,DJ-1的功能状态和定位发生改变。在氧化应激时,DJ-1基因106位半胱氨酸转变成半胱氨酸亚磺酸，这一改变使DJ-1向等电点偏酸的方向转移，说明DJ-1受细胞内氧化还原状态的调节,是氧化应激的内在指示剂[1]。这种转变也使DJ-1成为具有抗氧化应激作用的蛋白。在帕金森病患者中，DJ-1被氧化，这种氧化随着年龄的增长而逐渐增多。氧化应激后，DJ-1转移到线粒体，主要定位在线粒体的基质和膜间腔。DJ-1定位于线粒体后，可保持线粒体复合物1的活性[2]。在体外实验中，过表达野生型DJ-1可保护神经元抵抗氧化应激[3]。在体内实验中，转染了野生型DJ-1的小鼠对MPTP引起的黑质纹状体的损伤有抵抗作用，使更多的多巴胺能神经元存活[4]。其次，敲除DJ-1后增加细胞或动物模型对氧化应激损伤的敏感性。在DJ-1敲除的细胞中,与应激、氧化应激、凋亡、细胞毒性等有关的基因表达增高，SOD3的表达下降。各种原代培养的神经元敲除DJ-1后，对H2O2，MPP+，6-0HDA等刺激诱导细胞死亡的敏感性增加[5]。在DJ-1敲除的小鼠中，黑质纹状体多巴胺能神经元和纹状体中神经纤维密度和多巴胺的含量正常。但是MPTP处理后多巴胺能神经元的丢失和纹状体的去神经支配增多[6]。第三，过表达DJ-1于DJ-1缺陷的细胞或动物模型，恢复DJ-1的表达后，模型对氧化应激的敏感性也恢复正常。? 　　DJ-1的抗氧化机制至今仍不清楚。首先，一个可能的机制就是通过自身氧化消除活性氧，DJ-1突变，包括L166P突变则导致???胞死亡[7]。其次，DJ-1也可作为氧化应激敏感的分子伴侣保护细胞抵抗由氧化应激引起的损伤作用，尤其是对线粒体的损伤。第三，DJ-1可与几种已知的分子相互作用来发挥神经保护作用。例如：Nrf2是抗氧化应激主要的转录调节因子。DJ-1可通过抑制Nrf2，与Nrf2的抑制蛋白Keap1结合稳定Nrf2，从而发挥抗氧化应激的作用[8]。DJ-1还可通过影响p53和Bax的表达起作用。DJ-1敲除导致P53和Bax表达水平增加[9]。此外，DJ-1还可参与对信号通路的调节，DJ-1的突变导致PI3K/Akt信号传导缺陷，而后者是促进细胞存活的重要通路，因此PI3K/Akt信号通路障碍可能是DJ-1致PD发病的主要机制之一。? 　　2 α-Synuclein与PD中氧化应激的关系? 　　α-Synuclein是帕金森病特征性病理标志路易氏小体的主要纤维组成成分。几种α-Synuclein突变可引起常染色体显性遗传性帕金森病。过表达野生型或突变型α-Synuclein的转基因小鼠和果蝇模型表现出帕金森病的特征，包括蛋白异常聚集、神经细胞死亡和行为异常等等。因此，α-Synuclein不仅参与家族性、遗传性帕金森病，而且也参与散发的帕金森病。α-Synuclein在帕金森病中的作用很复杂，很多研究认为α-Synuclein引起氧化应激的改变是α-Synuclein引起帕金森病的主要原因。许多实验结果证明α-Synuclein是具有毒性的。α-Synuclein本身可以诱导氧化应激。细胞中过表达α-Synuclein导致线粒体功能的改变，同时伴有自由基水平的增加。α-Synuclein也增加动物或细胞模型对氧化应激的敏感性。在细胞实验中，细胞过表达野生型α-Synuclein，细胞活力下降，细胞对铁离子，PGE?2,H2O2 和SIN-1等诱导的氧化应激的敏感性增强[10]。过表达各种突变型α-Synuclein也可使模型对氧化应激的敏感性增强。例如：G209A突变型α-Synuclein增加多巴胺的毒性，A53T和A30P可剂量依赖性地增加H2O2 、铁离子和 MPP诱导的毒性和细胞死亡[11]。在动物实验中，过表达野生型α-Synuclein于转基因小鼠中，增加由MPTP造成的黑质致密部病理损伤，表现为广泛的线粒体改变：线粒