DPP_Ⅳ抑制剂――2型糖尿病治疗新策略.doc

DPP_Ⅳ抑制剂――2型糖尿病治疗新策略 　　[关键词] DPP_Ⅳ抑制剂;胰升糖素样肽_1;葡萄糖促胰岛素多肽; 2型糖尿病 　　中图分类号:R587.1 文献标 识码:A 文章编号:1009_816X(2010)04_0300_0 4 　　DOI:10.3969/j.issn.1009_816X.2010.04.22 　　 　　目前,传统的降糖药物虽可控制血糖和减缓靶器官的损伤,但迄今在全球范围内仍没有良好 保护 β细胞功能,缓解口服降糖药继发失效的药物。同时传统口服降糖药的安全性仍是值得关注 的问题。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结果指出无论采取何种治疗手段,糖尿病患者胰岛 β细胞功能均进行性丧失。因此,需要一种更有效的治疗方法来改善血糖控制和保护胰岛β 细胞功能。DPP_Ⅳ抑制剂作为一种有效治疗2型糖尿病的新策略,正受到人们的广泛关注。 它主要通过延缓胰升糖素样肽1(GLP_1)和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)的降解,促进胰 岛素分泌,减少胰高糖素分泌。本文主要对本类药物的作用机制,临床研究和安全 性研究作一详尽的综述。 　　 　　1 作用机制 　　 　　DPP_IV是一种跨膜丝氨酸蛋白酶,由766个氨基酸组成。该酶广泛分布于人体多种组织、器 官中,例如:肾脏、肠道、肝脏、脾脏、胎盘、前列腺、淋巴细胞及内皮细胞。DPP_IV能特 异性裂解肽链N末端第二位的脯氨酸或丙氨酸残基。研究显示:肠促胰岛素GLP_1及GIP在该 位置含有丙氨酸,因而很容易被DPP_IV所降解而丧失生理活性。DPP_IV抑制剂能够通过抑制 DPP_IV的活性,延缓GLP_1和GIP的降解,从而发挥其在糖尿病治疗中的作用。 　　GIP是由十二指肠和空肠K细胞分泌的一种42个氨基酸的多肽。GIP可通过与胰岛β细胞的相 应受体结合,促进胰岛素的分泌。研究发现,2型糖尿病患者体内GIP处于正常水平,但其促 胰岛素分泌的作用显著降低。目前,对于产生这种抵抗作用的机制尚不清楚,有可能与GIP 受体缺陷,快速脱敏作用及表达下降有关。GIP还可调节脂肪细胞中的脂肪代谢,包括刺激 脂蛋白酯酶活性,脂肪酸合成及合并[1]。此外,对胰岛β细胞株的研究还发现,G IP可以促进β细胞增生和存活[2]。 　　GLP_1是由小肠L细胞分泌的一种肽类激素,食物消化时可促进该激素释放入循环。GLP_1可 作用于胰岛β细胞上的GLP_1受体引起促胰岛素分泌,发挥葡萄糖浓度依赖性的???糖作用。 当细胞外液葡萄糖浓度增加时,葡萄糖通过β细胞上的葡萄糖转运蛋白2进入细胞内,在线 粒体内发生糖酵解使ATP含量增加,进而ATP与ATP敏感性K通道结合,导致该通道关闭,细胞 膜去极化,从而引起Ca2+通道开放,Ca2+内流,刺激胰岛素囊泡的胞吐作用 。而GLP_1通过与其受体结合,激活与受体偶联的G蛋白,进一步使腺苷酸环化酶活化,诱导 β细胞内第2 信使cAMP生成增加,激活cAMP依赖的蛋白激酶A(PKA),引起内质网内的Ca2+释放,从 而加强了葡萄糖依赖性的胰岛素释放。除此之外,GLP_1的生物作用还包括:(1)抑制胰高 血糖素的分泌,减少肝糖的释放;(2)抑制食欲,增加饱腹感;(3)抑制胃肠道蠕动,特别是 抑制胃排空;(4)诱导前胰岛素基因的转录,促进胰岛素的生物合成;(5)刺激胰岛细胞增生 ,抑制其凋亡。 　　 　　2 临床研究 　　 　　目前,已有不少DPP_IV抑制剂类药物进入临床应用,详见表1。而且多种临床前研究资料已 经表明它们能通过抑制肠促胰岛素的降解而达到增加胰岛素分泌及改善血糖控制的作用。 下面以上市的三种DPP_IV抑制剂Sitagliptin,Vildagiptin和Saxagliptin为例,说明DP P_IV抑制剂在2型糖尿病治疗中的作用。 　　 　　2.1 单药治疗 　　2.1.1 与安慰剂比较: 为了评价sitagliptin100mg和200mg单药治疗有效性和安全性,Aschner等[4]将741 例2型糖尿病人(基线HbA1c 8.0%)随机分为安慰剂(253例),sitagliptin100mg qd(238 例 ),sitagliptin200mg qd(250例)3个组。经过24周治疗后,与安慰剂组相比,100mg和20 0mg组的HbA1c水平分别降低了0.79%和0.94%,空腹血糖(FBG)及餐后血糖(PPG) 也 较安慰剂组明显下降。此外,研究者还通过对胰岛素原和胰岛素比值及β细胞功能指数进行 评价,表明sitagliptin能改善患者胰岛β细胞功能。另有一项为期18周的多中心安慰剂对 照研究,入组的512例2型糖尿病患者,并按1∶2∶2的比例分为安慰剂、sitagliptin 100m g qd和