功能化两亲性聚合物胶束及其在药物控制释放中的运用.pdf

摘 要 在近几十年里，自组装形成的聚合物胶束被用于药物载体所取得的良好效果越来越 引起人们的瞩目。载药胶束能够形成独特的核壳结构，将药物包裹在胶束的内核，对所 载入药物进行保护，使其避免受到人体内生物酶及其他人体内环境的影响，同时能够使 药物在病变部位缓慢的进行释放。载药胶束具有靶向传递，纳米尺寸和较高的稳定性， 这些性质使得载药胶束能够阻止药物被人体网状内皮系统吸收和被排泄出体外，从而减 少了药物对于正常的人体细胞和组织的毒副作用。大多的聚合物胶束是由两亲性嵌段共 聚物自组装形成的，它具有粒径小，生物相容性好，稳定性高等优点，但是两亲性聚合 物载药胶束有一个缺点，即不能负载离子型药物。另外一种方法是通过复合两种带有相 反电荷的聚合物，使其形成胶束，所形成的胶束被称为“聚离子复合物胶束” 。聚离子复 合物胶束不仅能通过其内核的疏水作用负载疏水药物，并且能够通过其静电作用负载离 子型药物和带电的生物大分子。同时聚离子复合物胶束还能够对pH 和离子强度的变化 做出反应。但是聚离子复合物胶束的一个缺点是在较强的酸性或碱性条件下不能够长时 间的稳定存在。在本文中，我们对形成胶束的聚合物进行了改性，使所形成的聚合物不 仅具有了两种聚合物胶束的优点，同时避免了他们的缺陷。我们的工作主要包含以下两 个方面： 1、.我们采用可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合方法合成了以丙烯酸异丁酯(IBA)、 甲基丙烯酸二甲氨乙酯(DMAEMA)无规共聚嵌段与聚丙烯酸-2-羟丙酯(PHPA)组成的两 亲性两嵌段共聚物（P(IBA-co-DMAEMA)-b-PHPA ）， 并用凝胶渗透色谱（GPC ）、 核 1 磁共振波谱（HNMR ）及红外光谱（FTIR ）对其进行了结构和组成表征。这种共聚物 在水溶液介质下能够自组装形成稳定的聚合物胶束，通过荧光探针技术测得其低临界胶 束浓度（CMC ）约为2.1 mg/L 。透射电镜(TEM)和动态激光光散射(DLS)测定结果表明， P(IBA-co-DMAEMA)-b-PHPA在水溶液中自组装形成的胶束呈球形核壳结构，其平均动 力学直径处于110-136nm之间，且呈均匀较窄分布。以该聚合物胶束为载体、叶酸(FA) 为模型药物, 模拟人体生理环境进行药物体外释放研究。结果表明, 叶酸负载量及负载 效率分别高达38%和76% 。在温度37 ℃、离子强度I=0.15 M 、pH值分别为2.0 、7.4、9.2 磷酸缓冲溶液（PBS ）下, FA在40h 内的释放都相对较快，释放速率随pH 的增加依次增大。 随后释放变缓，最大累积释放率分别为36% ，61%和80%。该聚合物胶束有望成为一种 I 新型的pH敏感、高负载药物容量以及制药物释放可控的载体材料。 2 、我们将三嵌段共聚物聚丙烯酸-2-羟丙酯-b-聚甲基丙烯酸甲酯-b-聚甲基丙烯酸二 甲氨乙酯（PHPA-b-PMMA-b-PDMAEMA ）和聚丙烯酸-2-羟丙酯-b-聚甲基丙烯酸甲酯-b- 聚丙烯酸（PHPA-b-PMMA-b-PAA ）溶解于丙酮中，然后在去离子水中进行透析，得到 一种新型的多层胶束。这种聚合物胶束具有PAA和PDMAEMA复合形成的疏水内核、 PMMA所形成的疏水外核和PHPA所形成的亲水壳。其低临界胶束浓度（CMC ）、水溶液 中胶束尺寸和胶束表面形态分别采用荧光光谱法、动态激光光散射(DLS)和透射电镜 (TEM)测得。其低临界胶束浓度约为2.42 mg/L ，动态激光光散射和透射电镜测定结果表 明聚合物胶束呈现为规整的球形结构，且其平均直径约为110nm。为了研究该聚合物胶 束在生物领域的应用，我们将叶酸载入聚合物胶束，研究了其对叶酸的控制释放行为， 结果表明，pH值的变化能够影响叶酸的释放速率。所有的这些特点均表明该聚合物胶束 有希望成为一种新型的智能药物载体材料。 关键词：两亲性嵌段共聚物，胶束，制备，高负载药物容量，叶酸控制释放, pH敏感性 II ABSTRACT Polymeric micelles self-assembled by block copolymers has been widely studied due to their potential app