药剂学(第七版) 第十二章 药物制剂稳定性.ppt

第十二章 药物制剂的稳定性 药剂/物化教研室 重点内容 1、制剂稳定性的概念、研究目的 、化学动力学简介 。 2、影响药物稳定性的处方因素 、外界因素 以及稳定化方法。 3、影响因素试验、加速试验、长期试验、 4、经典恒温法 次重点 1、制剂中药物的化学降解途径 2、固体药物稳定性的特点及降解动力学 3、新药开发过程中药物系统稳定性研究。 第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三章 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 第五章 固体药物制剂稳定性特点及降解动力学 第六节 药物稳定性试验方法 第七节 新药开发过程中药物系统稳定性研究 第一节 概 述 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物分解变质 硝苯地平遇光易降解,青霉素易水解、聚合，发生反应后抗菌活性下降，影响治疗，还导致过敏反应。 现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若产品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。 随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多，某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。 注射剂的稳定性，更有意义。若将变质的注射液注入人体，则非常危险。 为此我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。 一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定性研究是其中最基本的内容。 药物制剂稳定性的稳定性要求 二、研究药物制剂稳定性的任务 研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 关于物理稳定性和生物学稳定性，在本书其它章节已作了介绍，故本章不再赘述。 第二节 药物稳定性的化学  动力学基础 一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。 降解速度与浓度的关系： dC/dt为降解速度；k—反应速度常数；C—反应物的浓度；n—反应级数； n=0为零级反应； n=1为一级反应； n=2为二级反应，以此类推。 复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。 药物的光降解反应，其反应速率与光的吸收有关，而与药物的浓度无关，故属伪零级反应。 第三节 制剂中药物的化学降解途径 药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。 一、水解 水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。 （一）酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。  盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。 （二）酰胺类药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。 在pH很低时：主要是酸催化，则上式可表示为： lgk = lgkH+ ? pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。 在pH较高时： 设Kw为水的离子积即Kw=[H+][OH-]， lgk = lgkOH- + lgKw + pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。 这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，这样图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。 pH-速度图有各种形状，一种是V型图，药物水解，典型的V型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素G在一