《药剂学》第十七章 缓、控释制剂.ppt

英文名称： Sustained-release preparations Controlled-release preparations Modified–release preparations 缓控释制剂的特点 ①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。 ②使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 ③可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大于24h）、不能在小肠下端有效吸收的药物等。 缓控释制剂的不足 ①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。 ②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； ③制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。 缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 药物以分子、微晶、微粒的形式均匀分散在载体材料中，形成骨架型缓、控释制剂； 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。 两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。 （一）溶出原理 溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。 具体方法： 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小 （二）扩散原理 以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种： 1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散 利用扩散原理达到缓、控释作用的方法： 1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂 （三）溶蚀与扩散、溶出结合 释药系统决大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。 （四）渗透压原理 利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。 只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。 胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，在胃中与肠中的释药速率相等。 此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。 由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。 树脂+—药物 + X- 树脂+—X- + 药物- 树脂- —药物 + Y+ 树脂- -—Y+ + 药物+ 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型和包衣膜型。 骨架型阻滞材料有： ①不溶性骨架材料 如聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA） ②生物溶蚀性骨架材料 ③亲水凝胶骨架材料 包衣膜阻滞材料有： ①不溶性包衣材料 如醋酸纤维素（CA），EC，EuRL, EuRS ②肠溶性材料 CAP, HPMCP, EuL, EuS 聚醋酸乙烯苯二甲酸酯（PVAP） 醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS） ③交联海藻酸盐、硅酮弹性体（硅橡胶） （1）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸 2. 膜控型缓释、控释制剂 （1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小丸 （5）渗透泵片 （1）微孔膜包衣片 包衣材料由胃肠道不溶的聚合物以及致孔剂组成。 致孔剂 水溶性材料：PEG等 水不溶性粉末：滑石粉等 药物本身：速释作用 （2）膜控释小片 将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片（minitablet），用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。同一胶囊内的小片可包上不同缓释作用的衣膜或不同厚度的衣膜。 （3）肠溶膜控释片