促性腺激素释放激素及其类似物对卵巢功能影响.docVIP

促性腺激素释放激素及其类似物对卵巢功能影响 　　中图分类号：R96文献标识码：B文章编号：1005-0515（2011）11-413-03 　　 　　自20世纪90年代开始促性腺激素释放激素类似物（GnRH-analogue）与促性腺激素的联合应用为体外受精－胚胎移植( IV F－ET ) 中最常用的可控制性诱导排卵方案。它对于增加卵泡的募集、抑制内源性的黄体生成素(LH) 峰、避免卵泡过早黄素化, 从而提高妊娠率具有重要作用。然而近年，随着促性腺激素释放激素及其受体在卵巢的颗粒细胞、黄体细胞、上皮细胞等各种细胞上的发现，人们逐渐认识到促性腺激素释放激素类似物不仅可以通过抑制垂体继而作用于卵巢而影响卵巢功能，还可能对卵巢细胞存在着垂体外的直接作用 。目前，对这方面的研究还很不透彻，并且存在着一些争议。以下就现阶段人们认识到的促性腺激素释放激素及其类似物对卵巢功能的影响做一简单综述。 　　卵巢是女性的生殖???,对人类后代的繁衍起着重要作用。卵巢的主要机能是产生卵子(促卵泡生长、排卵) 和合成激素,包括类固醇激素及一些非类固醇激素,如抑制素、活化素、卵泡抑素等一些肽类激素。卵巢产生卵子机能依赖于多种激素和细胞因子的作用及卵子与颗粒细胞间的信号传导；卵巢内分泌功能依赖于颗粒细胞、卵泡膜细胞、黄体细胞合成分泌功能及卵泡膜血管、黄体血管的转运输出功能。 　　目前试验已经在mRNA及蛋白水平证实促性腺激素释放激素（GnRH）Ⅰ型（GnRH-I）、Ⅱ型（GnRH-II）及其共同受体（GnRHR）在人的卵巢表面上皮细胞及排卵前卵泡和成熟黄体的颗粒细胞层存在表达[1]；在鼠的各级发育卵泡及黄体颗粒细胞存在表达[2]。虽然GnRH-I 和GnRH-II 通过GnRHR介导发挥其生物作用，但是下丘脑分泌的血循环中的GnRH 却不能维持足量、稳定的浓度来激活卵巢的GnRHR。因此，研究者认为（GnRH-I）、（GnRH-II）、（GnRHR）在卵巢组织的共表达进一步支持GnRH系统在卵巢组织通过旁分泌、自分泌起作用的观点。后续的试验证实促性腺激素释放激素及其类似物可以通过调节卵巢细胞凋亡、增生、血管生成、局部因子合成等多方面影响卵泡发育、排卵、及黄体功能。 　　1 对颗粒细胞凋亡的影响 　　卵泡发育周期中，颗粒细胞凋亡与各级卵泡的闭锁及排卵的发生密切相关，颗粒细胞凋亡异常直接影响卵母细胞质量。动物体内试验显示促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）具有减轻大鼠卵巢重量作用，而促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-A）能够增加卵巢重量；如果同时注射这两种药物，则卵巢重量与对照组相比无明显变化；进一步实验发现GnRH-a能增加窦前卵泡(PFs)和闭锁卵泡数目，减少早期窦卵泡(EAFs)和排卵前卵泡(POFs)数目，提高PFs/POFs和EAFs/POFs的凋亡百分率； 上述作用均可被GnRH-A所阻断；单独注射GnRH-A会增加POFs数目，降低EAFs/POFs凋亡的百分率[3]。体外培养青春期前的大鼠早期窦卵泡试验发现单独添加GnRH-a对窦卵泡凋亡无直接影响，而与FSH和IGF-I、EGF、FGF共同添加实验中，却看到GnRH-a抑制FSH和生长因子对窦卵泡凋亡的保护作用，从而影响大鼠的窦卵泡发育 [4]。GnRH－a leuprolide acetate (LA)可以抑制上皮生长因子诱发的黄素化颗粒细胞的DNA合成，增加颗粒细胞的凋亡，这种作用同样可以被GnRH-A所阻断[5]。这些试验表明GnRH-analogue可以通过调节颗粒细胞的生长，凋亡来影响卵泡的生长发育。 　　2 对细胞因子分泌的影响 　　卵巢内的微环境对对卵泡的生长发育有着举足轻重的作用。目前发现多种非类固醇激素的调控因子参与其中的调控，如胰岛素样生长系统（IGF）抑制素、激活素等。卵巢的胰岛素样生长系统（IGF）具有协同促卵泡生成素（FSH）作用，在正常的周期性卵泡的形成和闭锁、激素分泌及病理性不排卵的形成及发育中有重要的作用。Ferrari B[6]比较随机分组的GnRH-a/-A妇女取卵日卵泡液IGF-I和VEGF浓度，结果显示拮抗剂组卵泡液中IGF-I和VEGF浓度较激动剂组显著增加，p 　　5 对类固醇激素合成的影响 　　许多研究者尝试发现GnRH-a和GnRH-ant对卵巢颗粒细胞类固醇激素合成的直接影响。直到目前，结果仍存在争议。现今很多研究显示体外培养的黄素化颗粒细胞暴露与GnRH analogues并不影响E2 和P的分泌，体内试验也表明GnRH Analogues不影响卵巢类固醇激素的分泌[13]。 我们选择不同剂量的GnRH-a/FSH诱导排卵周期取卵日黄素化卵巢颗粒细胞进行StAR基因和蛋白表达分析，结果显示St