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儿童发育“编程”与成年疾病发生关系 　　[文献标识码]A 　　[中图分类号]R339.35 R195.4 　　[文章编号]1000-9817[2011)02-0129-03 　　[关键词]生长和发育；基因表达；儿童 　　 　　儿童发育是一个不断变化的过程，发育从受精卵开始，经历胎儿、儿童、青春期直至成年期，整个过程受到遗传和环境多种因素的交互作用。卵子受精时，个体的生长潜力及各组织、器官生长顺序的遗传基因已编码就序，从而决定了生长发育的可能性；神经、激素、生长因子及外界环境因素均可影响遗传基因的表达，决定生长发育的现实性。在生长发育的关键期，环境因素的干扰会产生远期效应。 　　 　　1　儿童发育“编程” 　　 　　儿童发育是遗传信息的系统表达和环境信息的综合编程过程(程序化，programming)，使机体形成互相联系的复杂系统，在个体复杂的自组织、自适应过程中，形成全部的生命机能和表征。儿童发育“编程”从胚胎就开始了，称为宫内编程。母体营养缺乏、激素水平改变、感染和损伤等异常环境都会干扰宫内编程的过程，严重时会引起胎儿器官或器官系统结构和功能的改变，进而导致胎儿发育异常或缺陷。出生以后，儿童发育“编程”继续存在，特别是在婴幼儿期。在大脑、神经内分泌和代谢系统的发育方面表现得尤为明显，这些编程的过程也继续受到遗传和环境因素的影响。儿童发育“编程”的影响一直持续到成年，发育“编程”的缺陷也是儿童期，乃至成年期疾病发生的基础。应用基因组学、蛋白组学、生化组学及功能组学研究儿童发育“编程”与疾病发生的相关关系，将为开展成年疾病儿童期预防及儿童保健工作提供理论依据。 　　近年来，大量流行病学研究及动物实验证明，胎儿在宫内发育时受到遗传因素和宫内环境的影响，如孕妇营养、糖皮质激素暴露等均能影响胎儿发育“编程”，不仅会影响胎儿期的生长发育，还可能产生持续的结构功能改变，导致将来一系列成年疾病的发生。了解成年疾病的发生对开展相关疾病的一级和二级预防具有重大意义。 　　 　　2　儿童发育“编程”与成年疾病的发生 　　 　　40年前，Widdowson和MeCanee的动物实验研究开启了成年疾病起源的研究，发现环境因素的干扰只有在生长发育的关键期才能产生远期效应。随后，对不同种系动物采取的干预研究(包括母亲营养、出生前肾上腺激素管理、子宫动脉结扎、贫血模型、改变出生后生长速度)证实，这些发育“编程”可产生有害健康效应，导致器官水平或器官系统的不良发育，进而产生远期效应。许多研究还发现了出生体重和出生后生长模式与成年疾病存在相关，主要包括代谢综合征、卒中、高血压、2型糖尿病、肥胖和心血管疾病等。低出生体重与不同成年疾病的相关程度存在差异。低出生体重与高血压、冠心病、2型糖尿病、卒中、高血脂、凝血因子水平升高、神经发育减弱存在相关关系而被广泛接受，与慢性肺病、抑郁、精神分裂症、行为问题、指纹模式、婚姻、左撇子、子宫和卵巢尺寸小、性发育过早、乳腺癌、睾丸癌的相关关系虽曾被报道，但未被证实。出生体重过重与多囊卵巢综合征、前列腺癌、乳腺癌、睾丸癌、白血病的相关关系也被报道过。 　　西方学者提出了多种假设去解释成年疾病起源的相关研究中所观察到的现象，其中最具影响力的是Barker的“成年疾病的胎儿起源”假说(fetal origins of adult disease)。胎儿起源假说认为，胎儿宫内不良反应使其自身代谢和器官的组织结构发生适应性调节，如果营养不良得不到及时纠正，这种适应性调节将导致包括血管、胰腺、肝脏和肺脏等机体组织和器官在结构上发生永久性改变，进而演变为成年疾病。这一发育“编程”过程可被许多环境因素放大，从而增强和加速成年疾病的发展过程。 　　有关成年疾病与儿童发育“编程”相关关系机制的解释有多种，其中被普遍认同的有胎儿营养改变、类固醇激素水平增加以及DNA表达的表观遗传学效应等。 　　2０1　胎儿营养成人疾病胎儿起源学说激发了学者对孕期营养的关注。影响胎儿结局的因素不仅包括母体的饮食，还包括子宫胎盘血流变学、胎盘功能和胎儿的新陈代谢，但大部分研究专注于母亲营养对儿童生长发育和疾病的影响。母亲营养不良对后代的影响可能取决于妊娠的某个特定时期，而这个时期正是胎儿发育过程的关键时间窗。对于一个营养正常的孕妇来讲，改变其营养计划可能对胎儿有害。 　　2０2　类固醇激素胎儿产前暴露于类固醇激素水平较高的环境(不论这种激素来源于胎儿还是母体)也决定着个体成年后的不良结局。 　　2０3　出生后的快速生长低出生体重的个体成年后发生2型糖尿病、胰岛素抵抗和心血管疾病的风险增加，这种风险被出生后的代偿性生长所增强。出生到出生后2岁的婴儿期生长发育与成年疾病的关系还没有完全阐述。不同研究结果间存在差异的原因可能有BMI