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嗅鞘细胞移植治疗中枢神经系统损伤研究进展 　　[中图分类号]R322.81　[文献标识码]A　[文章编号]1672-4208(2009)07-0029-02 　　 　　中枢神经系统损伤与再生的问题一直是困扰着神经科技工作者的难题。原因之一是损伤神经的再生能力极其有限，另一原因与轴突所处的抑制性胶质环境有关，同时。主要由肥大的星形胶质细胞突起和相关物质组成的胶质瘢痕为致密的网状结构，该结构的形成亦阻碍了再生轴突的延伸。嗅鞘细胞的生物学作用广泛，它针对中枢神经系统损伤后发生的一系列病理变化具有逆转和改善的作用，对中枢神经系统损伤具有良好的反应。本文就嗅鞘细胞(olfactory ensheathing ceHs；OECs)的特性及研究进展加以综述。 　　 　　1　嗅鞘细胞的特性 　　 　　OECs起源于嗅基底膜，分布在嗅粘膜、嗅神经和嗅球的第一二层，并可伴随嗅束迁徙人脑。它不同于星形细胞和雪旺氏细胞，但同时具有这两种细胞的特性，存在并迁徙于周围神经和中枢神经。嗅鞘细胞在其膜上表达出很多与细胞粘合和轴突生长相关的分子，如多涎酸神经细胞粘附分子、神经细胞粘附分子，促进神经生长的胶质源性的神经连接素nexin和S－100t；嗅鞘细胞还能分泌大量不同种的神经营养因子，如血小板源生长因子、神经肽Y、神经生长因子、脑源性神经营养因子、神经营养因子3、神经营养因子－4和睫状神经生长因子等；OECs能合成和分泌细胞外基质(extracellular matrix，ECM)，包括层粘连蛋白(laminin)、纤维粘连蛋白(fibronectin)以及胶原，这些神经营养因子和细胞外基质蛋白都有不同程度支持和促进神经元轴突生长的能力。在轴突再生过程中，OECs独特的成鞘作用可将损伤神经纤维与周围胶质微环境绝缘，使这些胶质细胞在损伤时产生的抑制轴突再生因素不能作用于损伤神经纤维，从而为轴突生长提供了适宜的微环境；同时，OECs通过旁分泌途径，一方面促进损伤神经元的存活和轴突的再生，另一方面与周围的星形胶质细胞和小胶质细胞表达的原肌球蛋白激酶受体结合。诱导它们分泌大量的胶质源性的神经生长因子并抑制其反应性增生。进一步为神经轴突再生提供良好的微环境。此外，OECs能够诱导神经干细胞(neuron stem cells，NSCs)更多地分???为神经元。有报道显示体外实验条件下，OECs诱导NSCs分化为神经元的比率可高达50％，远远高于星形胶质细胞的17％；在体内，OECs仍然能明显提高NSCs向神经元分化的比例。 　　 　　2　嗅鞘细胞移植治疗中枢神经损伤的动物研究 　　 　　目前，关于嗅鞘细胞移植研究最成熟的动物模型是大鼠脊髓损伤模型。Keyvan－Fouladi等切断大鼠的单侧第一颈髓，术后8周植入OECs，移植后1～3周内，移植物连接到损伤部位并逐渐恢复了前爪的取物功能；再生的皮质脊髓束向尾端延伸10 mm，在灰质中形成树枝状末端。OECs移植对脊髓脱髓鞘疾病也有疗效：OECs可以使脱髓鞘的神经纤维广泛髓鞘化。脑损伤较脊髓损伤更为复杂，嗅鞘细胞移植治疗脑损伤亦取得了一定的成果。杨志华，等将嗅鞘细胞移植入脑梗死大鼠，发现OECs植入体内可以长时间存活，并有自我迁移能力，可明显促进脑梗死后神经纤维再生和功能恢复；并且胼胝体及梗塞灶对侧的轴突也有明显的再生。唐洲平，等将嗅鞘细胞移植入大鼠脑出血模型，发现其能增加神经前体细胞数量，显著改善运动功能。其机制可能是嗅鞘细胞通过促进内源性神经前体细胞增生及促进脑内神经细胞轴突再生，并使其重新髓鞘化以建立突触联系，从而促进运动功能恢复。此外，在帕金森大鼠模型中，OECs能促进联合移植的NSCs向DA能神经元分化，明显改善帕金森模型大鼠的旋转行为。将OECs植入CNS其他部位(如边缘系统)，亦可促进损伤神经纤维再生。这些研究表明，OECs移植对各种脑组织损伤均有良好的促进神经再生的作用，因此，OECs很有可能成为移植治疗中枢神经系统损伤的种子细胞。 　　 　　3　基因修饰OECs的移植治疗 　　 　　尽管OECs植入能为诱导神经元突起再生开辟一个新的途径，但是其创造的有利因素毕竟是有限的，于是人们开始寻求一个新的挖掘OECs潜能的途径---OECs的转基因治疗。OECs终身具有神经再生功能，还能够分泌多种神经营养因子、神经粘附分子。是髓鞘化能力最强的胶质细胞；且OECs取材方便，可自体移植以避免免疫排斥反应，又能进行基因修饰，是神经损伤基因治疗的良好载体细胞。刘锦波，等将脑源性神经营养因子(BDNF)基因修饰的嗅鞘细胞植入脊髓损伤大鼠，结果显示经BDNF修饰的OECs对神经元存活和轴突再生的作用强于未经修饰的OECs。北京陆军总院Wu J等采用体外非病毒载体介导神经营养因子－3(NT－3