2 第二章 毒理学基本概念_PPT课件.ppt

青海大学医学院 第六节 生物标志 应用 通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。 接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平。 效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量—反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度。 易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。 毒理学研究方法 体外实验 (in vitro) 流行病学研究 (Epidemiological Study) 体内实验 (in vivo) 整体动物实验 离体器官组织： 心、肝、肺、肾、脑 细胞 原代细胞、细胞株、细胞系 细胞器： 线粒体、微粒体等 特殊 毒性： 致突变 致畸 致癌 临床毒理学研究： 中毒事故的 处理或治疗 描述流行病学研究： 提出病因假说 分析流行病学研究： 验证病因假说， 明确因果关系 基础 毒性： 急性 亚急性 亚慢性 慢性 刺激性 志愿者研究： 低浓度、短时间 、 可逆性 第七节 毒理学方法 人体观察 表2-3 毒理学研究方法的优缺点 研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验 优点 真实的暴露条件 在各化学物之间发生相互作用 测定在人群的作用 表示全部的人敏感性 规定的限定暴露条件 在人群中测定反应 对某组人群(如哮喘)的研究是有力的 能测定效应的强度 易于控制暴露条件 能测定多种效应 能评价宿主持征的作用(如：性别、年龄、遗传特征等和其他调控因素饮食等) 能评价机制 影响因素少，易于控制 可进行某些深入的研究(如：机制，代谢) 人力物力花费较少 缺点 耗资、耗时多 (多为回顾性)，无健康保护 难以确定暴露，有混杂暴露问题 可检测的危险性增加必需达到2倍以上 测定指标较粗(发病率，死亡率) 耗资多 较低浓度和较短时间的暴露 限于较少量的人群(一般＜50) 限于暂时、微小、可逆的效应 一般不适于研究最敏感的人群 动物暴露与人暴露相关的不确定性 受控的饲养条件与人的实际情况不一致 暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露 不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据 难以观察慢性毒作用 第八节 毒性参数和安全限值 毒性的 描述方法 比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度 比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量 毒性参数 毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数） 毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量） 一、毒性参数和安全限值 第八节 毒性参数和安全限值 （一）致死剂量或浓度 绝对致死量或浓度(LD100或LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。 最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。 最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。 第八节 毒性参数和安全限值 思考题 1、在毒理学中为什么选用LD50作为判断化合物急性毒性的分级指标？ 2、 LD50有哪些局限性？ 第八节 毒性参数和安全限值 （二）观察到的有害作用的最低水平(lowest observed adverse effect level, LOAEL) （三）未观察到有害作用水平(no observed adverse effect level，NOAEL) （四）观察到作用的最低水平(lowest observed effect level, LOEL) （五）未观察到作用水平(no adverse effect level，NOEL) 第八节 毒性参数和安全限值 （六）阈值（threshold ） （七）安全限值(safety limit value) 安全限值分为两类 1、基于健康指导，单位体重 每日容许摄人量(acceptable daily intake，ADI) 参考剂量 (reference dose，RfD) 2、涉及暴露特征，单位环境介质，如职业场所卫生标准 实际安全剂量(virtual safety dose,VSD) 第八节 毒性参数和安全限值 低 高 NOAEL 阈 LOAEL LD0 LD50 NOEL 阈 LOEL NOAEL 阈 LOAEL LD01