第九章 01氯霉素的合成1.pdf

第一节 氯霉素的合成工艺 氯霉素是４０年代继青霉素、链霉素、金霉素之后， 第四个得到临床应用的抗生素，它对革兰氏阴性菌和立克 支体有突出疗效。 沈家祥和郭可义、高佩铭在大连科学研究所当时极其 有限的实验条件下摸索和比较了不同的合成路线，最后是 利用库房里仅存的一小瓶日伪时期遗留下来的对硝基甲苯 为起始原料，在不到一年的时间里完成了十余步反应，打 通了氯霉素混旋体的合成路线，这在５０年代初期可以说 是一项突破。 １９５２年３月８日，沈家祥正在农村参加改建村政 权工作的时候，到沈阳的东北化学制药厂（现在的东北制 药总厂）接受了发展氯霉素工业生产的任务。当时最大的 问题是西方对我实施封锁禁运，一切化工原料和试剂的供 应都必须立足于国内。那时鞍钢恢复生产不久，炼焦厂的 分馏设备尚未全部就序，只能供应苯而不能供应甲苯。另 一方面，从对硝基甲苯出发的路线也过繁。在此情况下， 沈家祥和厂研究室主任郭丰文一起，大胆制订了通过对硝 基乙苯合成关键中间体对硝基苯乙酮的方案。组织了一个 ３０人的实验队伍，开始了日以继夜的工作。 他们从苯和乙烯来制取乙苯。而乙烯是从酒精脱水获得 的；沈家祥自己指导工人做催化剂，自己设计了催化用的管 状电炉。乙苯硝化后分离邻位和对位硝基乙苯所用的减压分 镏全套装置也是沈家祥设计并绘图交工厂制作的。 对硝基乙苯氧化为对硝基苯乙酮：当第一次放大分馏硝 基乙苯时发生爆炸，通过分析研究，认定硝化过程中产生的 酚类副产物是爆炸的起因，于是在蒸馏前增加了碱水洗涤的 措施，很快解决了问题。为解决对硝基乙苯的氧化，他们同 时从两个方面着手：一是用氧气（或空气）进行催化氧化， 这个方法文献虽有少量报道，但转化率和收率都很低，又有 着火爆炸的危险；二是通过化学氧化进行。厂研究室的李承 祯、汤斐烈等参考了类似的反应，经过多次实验发现，用高 锰酸钾在中性条件下氧化对硝基乙苯，能得到满意收率的对 硝基苯乙酮。 整个工作从１９５２年４月份开始，仅用了４个月的时 间，就打通了这条新工艺路线，得到了混旋氯霉素样品。 当时他们没有等待光学异构体分拆工艺的成熟就决定 以混旋体（疗效为氯霉素之半）先行投产，定名为“合霉 素” 。 沈家祥接着负责年产量为６吨的车间的设计和施工， 并使它于１９５５年４月正式投产。 一个复杂的化学合成方法的开发，一切从原料开始， 包括建立全新的氧化反应，到车间投产，整个历程不过化 了３年功夫，这个速度应该说是难得的。之所以取得这样 的成绩，应该说是沈家祥亲自动手，苦干、实干、巧干， 起了决定性的作用。 １９５５年夏天，沈家祥对氯霉素的合成工艺又进行了 一次卓有成效的改造。经过对催化剂的系统筛选和对反应条 件的细致观察，发现了以碳酸钙为载体的醋酸锰能有效地催 化和控制反应，使反应进行到对硝基乙酮含量达６２％，然 后结晶析出，从而完成了氧气氧化法制取对硝基苯乙酮工艺 的发明。随后，他又完成了还原、水解等重大技术革新和旋 光体的分拆，使氯霉素的生产工艺得到很大改善。 这个氯霉素生产新流程（包括后来操作上的改进和提 高），经受住了３０多年的时间考验，迄今仍然是世界上最 有竞争力的生产流程。 一、氯霉素(Chloramphenicol)概述 化学名: D-苏*-(-)-N-(( α-羟甲基)- β-羟基- β-对硝基苯乙基)-2,2-二氯 乙酰胺 英文名：D-threo-(-)-N-(( α-hydroxymethyl)- β- hydroxy- β-p- nitrophenethyl)-2,2-dichloroacetamide H O H N H C O C H C l 2 H C H 2 O H O 2 N C 1 1 H 1 2 C l 2 N 2 O 5 M o l . W t . : 3 2 3 . 1 3 在Fischer投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或 基团，它们不在同一边的称为苏式，在同一边的称为赤