肿瘤转移机制研究进展15.ppt

恶性肿瘤 发病率100/10万人.年 死亡人数500万人/年（worldwide)，占全球死亡人数12% 发达国家居第一位，发展中国家居第二位 城市35-55岁人口中死因第一位（China） WHO公布:新增癌症患者700万人/年 大于1/4~1/3的肿瘤患者死于复发与转移 肿瘤转移 肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，被带到其他部位继续生长，并形成与原发部位肿瘤组织学类型相同的肿瘤，这个过程叫转移 转移是恶性肿瘤最本质的表现 80%以上的恶性肿瘤患者最终死于转移 只有不到0.01%的肿瘤细胞能完成转移过程 肿瘤转移的基本过程 肿瘤相关基因的调节和信号传导 肿瘤细胞、机体、靶组织相互影响、作用 多基因调控多步骤发展 内容提要 概述 转移瀑布的形成 肿瘤转移的器官选择性 肿瘤转移器官影响因素 侵袭生长和转移的遗传学基础 转移过程的渐成学影响因素 3个理论解释肿瘤转移的起始信号 ①肿瘤转移潜能是由于肿瘤形成早期的基因突变引起的。 ②与淋巴细胞 的迁移机制类似 ，肿瘤的环境因素 如AMF(autocrine motility factor )、EGF、趋化因子、神经递质等是肿瘤转移的起始因素。 ③肿瘤细胞通过与髓系干细胞进行细胞融合而获得转移潜能 转移瀑布的形成 早期原发癌生长 肿瘤血管形成 恶性优势克隆形成，侵入基层 进入脉管系统，癌栓形成 肿瘤细胞的定位 肿瘤细胞的游出及继发性生长 转移病灶中的血管生成 免疫逃逸 肿瘤浸润 肿瘤的转移的核心问题 肿瘤细胞脱离原发灶侵入细胞外基质 侵袭附近血管和淋巴管而进入循环系统 与血小板和靶点处内皮细胞黏附 ，穿出脉管系统 在靶点（特异性器官）处形成新的克隆 有效地逃避机体免疫清除 “肿瘤干细胞 ” 数目极少 ，但具有高度的成瘤性 , 是肿瘤发生、发展及转移根源 (二）肿瘤转移的器官选择性 （三）肿瘤转移器官特异性影响因素 1. 肿瘤细胞的异质性 同一瘤体包括多种转移能力不同，对不同脏器选择能力不同的细胞克隆 2. 器官微环境对肿瘤细胞增殖的影响 器官微环境自分泌、旁分泌、内分泌的正性、负性生长信号间的综合平衡。 3. 器官微环境内转移介质分子的影响 生长因子、黏附分子、趋化因子等 不仅是肿瘤增殖重要因素也是肿瘤转移的起始因素 器官微环境对肿瘤细胞增殖的影响 机体在特定条件产生的生理信号促进相应器官转移性肿瘤生长 人结肠癌、肾细胞癌 皮下接种裸鼠 部分切除肝脏或肾脏 相应肿瘤生长加速 器官微环境内转移介质分子的影响 胰岛素样生长因子（IGF） 细胞进入DNA合成期 细胞生长 肝细胞高表达胰岛素样生长因子 转移癌细胞进入生长状态 肝细胞转移灶 趋化因子CXCL12及其受体CXCR4高表达 CXCL12 是目前已知唯一能与CXCR4 N 端结合并与CXCR4 的第二胞外环相互作用 启动下游信号转导通路 Lee 等发现CXCL12 与CXCR4 结合后使黏着斑激酶( Focal Adhesion Kinase , FA K) 、磷脂酰肌醇-3-激酶( Phosphoinsitol-3-kinase ,PI-3K) 磷酸化而促进乳腺癌细胞的转移, PI-3K 抑制剂能够阻止乳腺癌细胞的转移。 Helbig等研究证实,NF-κB) 通过直接上调CXCR4 的表达而调整乳腺癌细胞的活性, 二、侵袭生长和转移的遗传学基础 （一）转移克隆的起源 肿瘤异型性学说: 机体存在具有高度转移能力的恶性细胞克隆 不同转移潜能由不同遗传编码的细胞表面结构、抗原特性、代谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的粘附力、产生血凝因子或血管生成因子对免疫反应的应答力等因素所决定 肿瘤干细胞：具有无限增殖潜能、可自我更新的肿瘤细胞 无成体干细胞的