CDE 0703讲课稿(北京)之二原料药生产工艺研究资料撰写的基本要求PPT课件.ppt

例2. 他汀类药物 他汀类药物结构: 分析其构效关系: A 部分: β,δ－二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团。??? B 部分: 为一个憎水性的刚性平面结构，若其邻位引入不同的憎水性基团，可通过立体调节使化合物与酶产生最大结合，是产生最佳活性的必需基团。??? C 部分: 连接A 和B 部分的最佳长度为两个碳原子的长度，以乙烯基或乙基为最佳。 他汀类药物在进行合成工艺研究中应密切关注药物结构的以下特点： （1）β,δ－二羟基戊酸结构中两个手性中心的结构。 （2）憎水性的刚性平面结构及引入的其他基团。 （3）连接主环与β,δ－二羟基戊酸结构的基团。 如手性中心是有起始原料引入的, 则应制订该原料的质控标准。 特别关注: β,δ－二羟基戊酸结构中两个羟基位于两个手性碳上，两个羟基处于顺式且β－羟基为R 构型是活性所必需的。若构型发生改变,则活性急剧降低。  2.对关键中间体要进行控制 强调：可控性 FDA对于主要中间体的归纳 枢纽中间体：可由不同方法合成的中间体; 关键中间体：通常是分子中重要部分第一次形成的中间体。如：具有立体异构的分子第一次引入手性原子的中间体; 最终中间体：原料药合成最终反应的前一步; 化学药物原料药制备研究的技术指导原则 已知结构的关键中间体（指已有文献报道的，对终产品的质量或安全性有影响的物质） ----理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶解度等）； ----质量控制（性状、异构体、有关物质、含量等）； ----结构研究 （如因产品结构确证的需要，应对其结构进行确证，并与有关文献进行对比）； 新结构的中间体 （指尚无文献报道的中间体） ----结构研究（包括红外、紫外、核磁共振、质谱等） ----理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶解度等）； ----质量控制（性状、异构体、有关物质、含量等）； 已知结构的一般中间体 ----理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶解度等）； ----质量控制（采用TLC、HPLC、GC等方法，对其在反应过程中进行定量或定性控制）； ----结构研究 （如因产品结构确证的需要，应对其结构进行确证，并与有关文献进行对比）； 评价的重点: 关键中间体的质量 一般中间体的定性控制方法 新结构中间体的结构确证 实例：恩曲他滨 系逆转录酶抑制剂，于2003年7月经FDA批准在美国上市. 适应症：与其他抗逆转录酶药物联合用于治疗HIV感染患者。 2-R-羟甲基-5-S-（5′-氟胞嘧啶-1′-）-1，3-氧硫杂环戊烷 结构中具有两个手性中心 合成工艺： 已进行的研究工作： 部分中间体用熔点质控，拆分后的光学活性中间体则采用比旋度和熔点进行质控，TLC监测反应进程。 本品具有光学异构体，因此在第二步反应开始即对各中间体的比旋度进行了测定，并建立了HPLC分析方法。　 申报资料中存在的问题： a）第二步反应通过直接重结晶分离出顺式和反式异构体，仅采用熔点和TLC法作为质控指标，二异构体熔点相同，上述方法尚无法控制该步反应的异构体； b）缩合反应生成中间体3 的过程中，涉及到手性中心，仅采用熔点进行了质控，不能控制该步中间体的质量。 3. 对工艺条件要进行监控 ① 工艺操作步骤的描述应详细； ② 工艺条件, 如：反应装置、温度、压 力、时间、溶剂、pH值、光照等的控制应严格； ③ 反应终点（ 提示原料转化为目的生成物的程度、杂质的生成情况等）的判断应明确； 实例1. 温度的影响 固态状态下头孢类产品聚合速度与温度的关系: 品 名 温 度(℃) 聚合物峰高值(nm) 头孢曲松 4 37 28 240 头孢噻肟 4 37 24 32 头孢哌酮 4 37 27 288 阿德福韦酯: 在合成工艺中,以腺嘌呤为起始原料,经缩合、酯化、脱乙基化得阿德福韦,再与新戊酸氯甲酯生成阿德福韦酯(双酯) 。 须控制温度60℃,以避免杂质(单酯)产生。 实例2. 光照的影响 头孢噻肟钠水溶液: 用2