分子病理学（炎症介质）.ppt

TNF杀伤肿瘤的机理还不十分清楚，与补体或穿孔素(perforin)杀伤细胞相比，TNF杀伤细胞没有穿孔现象,而且杀伤过程相对比较缓慢。TNF杀伤肿瘤组织细胞可能与以下机理有关。 ①直接杀伤或抑制作用: TNF与相应受体结合后向细胞内移，被靶细胞溶酶体摄取导致溶酶体稳定性降低，各种酶外泄，引起细胞溶解。也有认为TNF激活磷脂酶A2， 释放超氧化物而引起DNA断裂，磷脂酶A2抑制剂可降低TNF的抗病效应。TNF可或改变靶细胞糖代谢,使细胞内pH降低，导致细胞死亡。 ②通过TNF对机体免疫功能的调节作用，促进T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。 ③TNF作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞或导致血管功能紊乱， 使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织的局部血流阻断而发生出血、缺氧坏死。 (2)提高中性粒细胞的吞噬能力，增加过氧化物阴离子产生，增强ADCC功能， 刺激细胞分泌髓过氧化物酶。 TNF预先与内皮细胞培养可使其增加MHCⅠ类抗原、ICAM-1的表达，IL-1、GM-CSF和IL-8的分泌，并促进中性粒细胞粘附到内皮细胞上，从而刺激机体局部炎症反应，TNF-α的这种诱导作用要比TNF-β为强。 TNF刺激单核细胞和巨噬细胞分泌IL-1。 (3)抗感染:如抑制疟原虫生长，抑制病毒复制(如腺病毒Ⅱ型、疱疹病毒Ⅱ型)， 抑制病毒蛋白合成、病毒颗粒的产生和感染性，并可杀伤病毒感染细胞。 TNF抗病毒机理不十分清楚。 (4)TNF是一种内源性热原质，引起发热，并诱导肝细胞急性期蛋白的合成。 TNF引起发热可能是通过直接刺激下丘脑体温调节中枢和刺激巨噬细胞释放IL-1而引起，还可通过IL-1、TNF-α刺激其它细胞产生IL-6。 (5)促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化，如促进髓样白血病细胞ML-1、 单核细胞白血病细胞U937、早幼粒白血病细胞HL60的分化，机理不清楚。TGF-β可抑制TNF-α多种生物学活性，但不抑制TNF-α对髓样白血病细胞分化的诱导作用，甚至还有协同效应。 (6)促进细胞增殖和分化: TNF促进T细胞MHCⅠ类抗原表达，增强IL-2依赖的胸腺细胞、T细胞增殖能力。 TNF-α对某些肿瘤细胞具有生长因子样作用，并协同EGF、PDGF和胰岛素的促增殖作用，促进EGF受体表达。 TNF也可促进c-myc和c-fos等与细胞增殖密切相关原癌基因的表达，引起细胞周期由Go期向G1期转变。 最近报道TNF-β(LT)是EB病毒转化淋巴母细胞的自分泌生长因子，抗LT抗体能抑制EB病毒转化淋巴细胞的增殖。 TNF与临床 (1)感染性休克: 目前认为革兰氏阴性杆菌或脑膜炎球菌引起的弥漫性血管内凝血、 中毒性休克是由于细菌内毒素刺激机体产生过量TNF-α，引起发热，心脏、肾上腺严重损害，呼吸循环衰竭，甚至引起死亡，其TNF水平与病死率正相关。其发病机理可能是TNF刺激内皮细胞，导致炎症、组织损伤和凝血。 TNF也是急性肝坏死的重要因素。病毒性暴发型肝衰竭外周血细胞诱生TNF，IL-1活性升高，且与病情程度相关。 TNF介导内毒素性休克的机理还不很清楚。有认为TNF能促进前凝血酶原活性物质生成，抑制内皮细胞凝血酶调节蛋白的表达，改变凝血功能；还促进吞噬细胞和内皮细胞产生IL-1和白三烯，导致DIC和内毒素休克。 TNF抗体(抗血清或单克隆抗体)在小鼠、家兔和狒狒体内均有效地阻止致死性内毒素休克的发生。应用抗TNF McAb治疗脓毒症和化脓性休克已进入Ⅲ期临床试验，抗TNF嵌合抗体治疗细菌性感染也已开始Ⅰ 期临床试验。 (2)TNF与病毒复制的关系: TNF还具有类似IFN抗病毒作用，阻止病毒早期蛋白质的合成，从而抑制病毒的复制，并与IFN-α和IFN-γ协同抗病毒作用。 另一方面，TNF诱导HIV-I基因在T细胞中表达。 可能与艾滋病发病有关。艾滋病患者单核细胞TNF-α产生增加， 血清中TNF-α水平升高。 5.　转化生长因子-β家族(transforming growth factor-β family, TGF-β family) 由多种细胞产生，主要包括 TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGFβ1β2以及骨形成蛋白(BMP)等。 TGF-β的产生 (1)机体多种细胞均可分泌非活性状态的TGF-β。 在体外，非活性状态的TGF-β又称为latency associated peptide (LAP)，通过酸处理可被活化。 在体内，酸性环境可存在于骨折附近和正在愈合的伤口。 蛋白酶的裂解作用可使TGF-β复合体变为活化TGF-β。一般