分子肿瘤学3[整理版].ppt

分子肿瘤学癌 基 因 与 抑 癌 基 因 ;一、癌基因;（一）病毒癌基因  virus oncogene;1、RNA肿瘤病毒与癌基因;; 调节和 启动转录;2、DNA肿瘤病毒与癌基因;（二）细胞癌基因和原癌基因 ; 1、病毒癌基因与细胞癌基因的比较;2、细胞癌基因的特点: 1、广泛存在于生物界中； 2、基因序列高度保守； 3、它的作用通过其产物蛋白质来体现； 4、被激活后，可形成癌性的细胞转化基因。 ;3、癌基因家族 oncogene family;趟职茎揍耍跑押码峪阳圣便矿活瑞扦卞樟酷妊开叔氓学毅廉疟辙栏挝桶瘩分子肿瘤学3分子肿瘤学3; 目前认为广义的“癌基因”应当是：凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，及与生长有关的转录调节因子的基因均应归属癌基因的范畴。;4、癌基因表达产物在细胞增殖信号转导中的作用;（2）受体类：许多膜受体都是癌基因编码产物 跨膜生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶：如erb-B（表皮细胞生长因子受体）；fms（巨噬细胞集落刺激因子受体）等 可溶性蛋白酪氨酸激酶受体　如 met， trk 非蛋白激酶受体　如 erb-A （甲状腺激素受体）；mas （血管紧张素受体）;（３）低分子量Ｇ蛋白 如H-ras ，k-ras等，表达产物是低分子量Ｇ蛋白，参与细胞增殖信号的转导 （４）胞内蛋白激酶 与膜蛋白结合的蛋白酪氨酸激酶：如abl及src族（使底物酶蛋白酪氨酸残基磷酸化后以活性形式结合于膜内侧，这一变化同细胞的无限生长有关） 胞浆丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶：如　cot，mos等;（5）胞浆调节蛋白：如crk （6）核内转录因子：如c-myc ，l-myc等。编码产物为反式作用因子，们于核内，可与某些特定的DNA结合，影响复制、转录，从而影响细胞的增殖、分化和凋亡;邵庚入壤霞鬃恭弗泳肺驶斜的钉晾壤党禁称寸尖聂萧脖撇阳八堵校叶芍铀分子肿瘤学3分子肿瘤学3;（三）原癌基因活化的机制;1、逆转录病毒激活原癌基因;2、人类原癌基因的激活;二、 抑癌基因  tumor suppressor gene ;（二）、常见的抑癌基因;三、癌基因、抑癌基因与肿瘤发生;（一）癌基因恶性激活的机制;3、原癌基因甲基化程度降低而激活，属于外???因机制（epigenetic) DNA分子甲基化有稳定双螺旋结构，阻抑转录的作用。如结肠腺癌和小细胞肺癌中，c-ras基因比邻近正常组织中甲基化明显降低，导致原癌基因激活 4、基因扩增（gene amplification) 原癌基因以某种不适当的方式被复制，拷贝增多，过度表达。采用细胞内微注射法证实，正常p21ras在高浓度时具有转化活性。 如HL60细胞株中c-myc有大量扩增;5、基因重排（gene rearrangement)使原癌基因激活 如慢性粒细胞白血病的 Ph染色体为 t（9；22），使c-abl从9号染色体易位到22号染色体上的bcr基因旁，组成融合基因，表达bcr-abl融合蛋白，该产物有较高的蛋白 酪氨酸激酶活性。 如Buekitt 淋巴瘤的8q24与14q32的易位使c-myc与IgH重排蛋白酪氨酸激酶活性。;9 22;（二）癌基因激活与肿瘤的发生;（1）Initiating Stage： 细胞受癌性启动因子作用，DNA发生改变，成为癌前细胞，但表型正常。各种干细胞及处于分裂增殖中的细胞对启动因子更敏感 （2）Promoting Stage： 在启动因子和促癌因子的协同作用下，细胞出现恶性。 ;启动因子：低剂量，一次接触，本身有致癌性 促癌因子：需启动因子作用的基础，本身无致癌性，多次反复作用 （3）Progressing Stage：为细胞恶变的巩固阶段。已经发生恶变的细胞中的少数细胞自主分裂增殖，形成新的小病灶，成为进一步浸润、转移的基础;2、某些癌基因激活与肿瘤发生;（4） bcl2基因变异与肿瘤发生：t（14；18）使bcl2基因高表达，导致细胞程序化死亡失效 （5） mdm2基因变异与肿瘤发生：高表达可使抑癌基因如P53，RB失活，引发恶性肿瘤;（三）抑癌基因失活与肿瘤发生;3 p16基因：P16（与cyclin D竞争）与Cdk4结合，特异抑制Cdk4活性 调接形式：调节细胞周期，抑制肿瘤细胞生长 突变形式：缺失为主，且多为纯合缺失 ;（四）、 肿瘤发生中的多基因协同作用;（五）癌基因、抑癌基因与肿瘤干细胞发病机制学说; 研究LSCs的基因表达特征，了解LSCs与正常HSC在基因表达谱有何差别。用cDNA微矩阵研究白血病原代细胞中的 CD34 CD38 细胞群体，发现AM