医学PPT课件Proteinkinase C （PKC） family in cancer .ppt

Protein kinase C (PKC) family in cancer progression Jussi Koivunen, Vesa Aaltonena, Juha Peltonen Cancer Letters 235 (2006) 主要内容 Protein kinase C (PKC) family PKC in cancer： PKC expression in cancers Function of PKCs in cancers PKC and carcinogenesis PKC as a target in cancer therapy Conclusion Protein kinase C (PKC) family classical PKC isoforms (α, βI, βII and γ): Ca2+ and diacylglycerol (DAG) novel PKC isoforms (δ, ε, η and θ): diacylglycerol (DAG) atypical PKC isoforms (ζ and λ or ι): independently of calcium or DAG, but other PKCs construction activation PKC的作用 短期作用:物质分泌、离子流入 长期作用：增殖、分化、凋亡、 迁移、致癌 PKC in cancer PKC expression in cancers PKC expression in cancers PKC同功酶的改变在肿瘤发展的不同时期变化很大，并且不同肿瘤中的改变也不同，因此没有表达变化的普遍规律 PKC同功酶表达水平与其mRNA水平不一致 在肿瘤中多可见激活PLC的受体如表皮生长因子受体的持续激活，其的持续激活可以持续激活PKC，进而使PKC耗竭 表达改变的主要类型 PKC α 高表达：良性膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌 低表达：恶性肿瘤、正常上皮组织 下调：乳腺癌、结肠癌、肝细胞癌、基底细胞癌 表达改变的主要类型 PKC β 上调：结肠癌、前列腺癌 下调：膀胱癌 PKC δ 上调：肝细胞癌 下调：膀胱癌 PKC in cancer Function of PKCs in cancers PKC α 现象： 癌细胞的活力和侵袭力增加或降低 诱导增殖和促进凋亡或相反 机制： 抑制中间连接、桥粒连接和整合素β4介导的半桥粒连接 改变整合素β1介导的细胞与基质之间的连接 PKC β 与PKCα功能相似，增加侵袭率和增殖率，在肠癌细胞中更明显 促进肿瘤血管形成：血管内皮生长因子信号途径的中间成分，抑制PKCβ可导致血管内皮细胞生长抑制，并减少恶性肿瘤新生血管形成 PKC δ 促凋亡: Caspase→ PKC δ解离出催化亚基 正反馈 促进 PKC δ激活 促凋亡信号分子前体：p53表达、线粒体细胞色素C释放、c-Abl激活 小结 同功酶之间的协调作用：如抑制PKCα/β产生的生物学效应可以通过抑制PKCδ而部分逆转 假说：PKC激活平衡的改变（增加PKCα/β与 PKCδ 之间的激活比例）可以作为肿瘤侵袭性的重要影响因素 PKC and carcinogenesis 与其他因素不同，PKC的致癌作用不是由于编码PKC基因的突变导致的；在人类肿瘤中，编码PKC基因的突变很少见。 PKC and carcinogenesis PKC作为肿瘤促进因子的受体或生长因子受体下游底物来发挥致癌作用： 烟草烟雾包含促进肿瘤发生的成分，如儿茶酚和长效二氢奎尼丁，都可以激活PKC。 高脂饮食的致癌作用部分是同过激活PKC：高脂饮食增加胆汁酸的生成，胆汁酸可以直接激活PKC, 促使肠细菌生成DAG，并且促进质膜上的磷脂分解为DAG and IP3 。在动物实验中，这种情况还可见于上皮组织和乳腺。 PKC and carcinogenesis 人类癌症中Ras,c-myc and p53的高突变可以导致某些肿瘤中PKCα/β激活和表达上调，进而肿瘤恶性度增加。 PKC as a target in cancer therapy 针对PKCs的治疗具有稳定性：编码PKCs的基因无突变的现象 正反馈机制：PKC被激活后降解，并且表达下调，可使其持续激活，而不是酶活性抑制 主要应用的是PKC抑制剂 无PKCs过表达的肿瘤不适用该治疗策略 inhibitors of PKC 作用 减少侵袭、抗新生瘤形成 抑制新生血管形成或抑制肿瘤细胞生长 阻滞生长：