第五章 制剂新技术PPT.ppt

第五章 制剂新技术;第一节 固体分散技术; 1、固体剂型的吸收 药物从用药部位进入血液的过程，称为吸收。对于固体剂型（散剂、胶囊剂、片剂、丸剂）来说，吸收的过程可分为两步：①药物从剂型中的释放、溶解；②药物通过生物膜进入血液。前一步以剂型条件为主，后一步以生理因素为主，对同一药物来说，其吸收量通常正比于药物从剂型中溶出的量。 口服固体剂型的吸收不同于口服液体剂型。固体剂型口服后，药物不能立即与胃肠液接触而吸收，在胃肠液中要经过以下的过程：; 固体剂型 崩解（分散）成含辅料的 颗粒 溶出 溶解进入胃肠液 中的药物 经生物膜吸收 吸收进入血液的药物 消除; 口服固体剂型吸收快慢的次序一般是： 散剂胶囊剂片剂丸剂。 当溶出速度成为吸收的限速过程时，任何能影响溶出速度的因素必然会影响吸收。 ; 当药物固体微粒处于溶剂或胃肠液中时，首先在微粒表面溶解成饱和层，浓度为Cs；在饱和层之外，是一层厚度为δ的扩散层，药物在扩散层中的浓度呈梯度下降，再由扩散层转入总体溶液，浓度为C，药物的溶出速度可用Nernst－Noyes－Whitney方程式表示： dC/dt＝DS(Cs-C)/Vδ ; 式中，D—溶出药物的扩散系数；V—溶液体积；S—固体药物的表面积。 体外实验时，由上述公式可以看出： 浓度差（Cs—C）是药物从固体微粒溶出的动力。 随着时间的推移，C↑→dc/dt↓ 随着温度T↑→Cs和D↑→dc/dt↑ 溶液的粘度η↑→D↓→dc/dt↓ 振摇或搅拌（包括胃肠蠕动）使δ↓→dc/dt↑ 减小固体微粒的粒径→S↑→dc/dt↑ 改变溶液的pH值来增加药物的Cs→dc/dt↑;公式中S是指固体药物与溶液（或胃肠液）之间的有效接触面积，故对疏水性药物而言，它与溶液之间的有效接触面积比实际表面积要小得多，因此，加入表面活性剂使疏水性药物表面能充分被溶液润湿→S↑→dc/dt↑; 对于口服固体制剂，在受溶出速度限制的吸收过程中，由于溶解了的药物立即被吸收，故CCs，上式可简化为： dc/dt＝DSCS/vδ ， 令K＝D/ vδ (k—溶出速度常??) 则： dc/dt＝kSCs (A) （A）式的溶出条件（CCs，即C低于0.1 Cs）称为漏槽条件，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行。 ; （A）式清楚地表明，当药物的吸收受扩散过程控制时，吸收速度与S、Cs成正比。定温时Cs及k均为常数，故减小药物粒径、增大药物与体液接触面的方法，可以提高溶出速度，从而增大药物在体内的吸收量。此点在制剂技术中很有实用价值。 ; 在固体分散体中，由于难溶性药物高度分散在另一种固体载体中，故S很大，若载体材料为水溶性的，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散体，可使药物具有缓释或肠溶特性。 应用固体分散体不仅可明显提高药物的生物利用度，而且可降低毒副作用。 ;2、固体分散体中常用载体材料 固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。载体应无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化等。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。几种载体材料可联合应用，以达到要求的速释、缓释或肠溶效果。 （1）水溶性载体材料 有PEG类（最常用PEG4000与6000）、聚维酮类、表面活性剂类（如poloxamer188）、有机酸类（枸橼酸、酒石酸等）、纤维素衍生物（HPC、HPMC等）。; (2)难溶性载体材料 有纤维素类（EC常用）、聚丙烯酸树脂类、其他类（如胆固醇、蜂蜡、硬脂酸钠等）。 (3)肠溶性载体材料 有纤维素类（邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、聚丙烯酸树脂类等。 3、固体分散体的制备方法 固体分散体的常用制备方法有6种，不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物的性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。;（1）熔融法 将药物与载体混匀，加热至熔融，剧烈搅拌下速冷成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上使成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。 本法适用于对热稳定的药物，关键是冷却必须迅速。本法可制