医学PPT课件大全造血干细胞的动员与归巢.ppt

造血干细胞的动员与归巢中山大学附属第三医院血液科 范蕊芳 医师 自1993年报道应用基因重组人G-CSF动员正 常供者外周血干细胞获得成功后，allo-HSCT 在临床上得到广泛应用，并在很大程度上超 过骨髓移植成为主要的移植方式。 当进行骨髓动员时，骨髓内的造血干细胞是 如何被动员并迁移到外周血？ 经静脉输入受者体内的造血干细胞又是如何 定向归巢到骨髓发挥造血重建功能？ 造血干细胞(hematopoietic stem cell,HSC)是 具有自我更新及自我复制并向骨髓各系细胞 分化能力的细胞。其表面标志随个体发育时 期的不同而变化，但都具有共同的表面标志 即CD34抗原。 DNA染料标记定位造血干细胞，显示未分化造血干细胞主要是集中于长骨骨小梁区、骨髓腔骨内膜内侧，而分化的造血祖细胞主要分布在骨髓中央区。 干细胞龛(niche)，包括基质细胞、细胞外基质和 各种造血因子，主要履行的功能严格指导和控制干 细胞的正常活动，干细胞活动的调节可能是由干细 胞自身的程序设计进行，也可能是对干细胞龛产生 的或外来的各种可溶性因子等刺激物做出的反应， 最有可能的是两者均起作用。这些调节作用可以维 持干细胞处于休眠、不循环、不分化的状态，也可 以决定以哪种方式复制和向哪个种系分化。 造血微环境对于骨髓干细胞的增殖和分化起着至关 重要的作用，而骨髓基质细胞是构成骨髓微环境的 重要组成部分，基质为造血细胞提供了一个定居、 增殖、分化和发育的微环境。在造血干细胞、基质 细胞和髓窦内皮细胞及骨髓基质内有一系列黏附分 子受体或配体，它们之间的相互作用介导了造血微 环境对造血的调节，也影响着造血干细胞的动员。 造血干细胞的动员 早在七、八十年代初，人们发现经化疗或细胞因子 刺激后，骨髓干/祖细胞能被释放到外周血中，这一 过程被称作“动员”。许多细胞因子如G-CSF、GM- CSF、IL-7、IL-3、IL-12、干细胞因子（SCF）、 趋化因子如IL-8、Mip-1α、SDF-1和化疗试剂如环 磷酰胺（Cy）等具有骨髓动员功能，其中G-CSF和 SCF的协同使用能大大提高造血干/祖细胞向外周血 的动员，以及移植后造血干/祖细胞的植入。 造血干细胞的归巢 造血干细胞自静脉输人体内，与基质细胞、 髓窦内皮细胞及骨髓基质内一系列黏附分子 相互作用，并受细胞因子等的调节而植入骨 髓干细胞龛(Niche)内，开始执行造血功能， 这一过程被称为造血干细胞的归巢。 参与造血干细胞动员与归巢的细胞因子： 一、细胞粘附分子 （1）免疫球蛋白家族 （2）整合素家族 （3）选择素家族 二、趋化因子 细胞黏附分子是一类调节细胞与细胞、细胞 与细胞外基质间相互结合、起黏附作用的膜 表面糖蛋白，可参与细胞迁徙、锚定、增殖 分化和细胞内信号转导的调控。 免疫球蛋白家族 VCAM-1 (vascular cell ad-hesion molecule-1， VCAM-1)广泛分布在造血和非造血细胞表面， 包括内皮细胞、骨髓基质细胞及成纤维细胞等， 其受体是迟现抗原-4(very late antigen-4，VI A-4)， VCAM-1可选择性地促进单个核细胞的黏附，同时 还具有广泛的免疫生物学功能，包括参与调节炎症 反应、细胞和组织的分化和发育、免疫应答，以及 参与淋巴细胞归巢等。 ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1， ICAM-1），是白细胞功能相关抗原-1(1eucocyte unction-associated antigen-1，LFA-1)的诱导配 体 ，是在细胞 表面表达的具有介导细胞间或细胞 与细胞外基质相互作用的单链跨膜糖蛋白，ICAM-1 与LFA-1相互作用与体内抗原的呈递、T淋巴细胞 的激活及淋巴细胞与内皮 细胞的黏附、淋巴细胞活 化以及归巢过程密切相关。 在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)动员骨髓造 血干细胞的过程中，中性粒细胞弹性蛋白酶 和组织蛋白酶G能够裂解基质细胞表面的 VCAM-1分子，下凋基质细胞与造血干细胞 之间的黏附作用，实现干细胞的动员。 Kikuta等将5 mg／kg的抗VCAM-l抗体及抗VI A-l抗 体连续2 d注射入小鼠体内，结果发现其外周血克隆 形成细胞(CFCs)和脾集落形成单