医学课件磷酸二酯酶（PDE）及其抑制剂概述.ppt

磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述 氨茶碱 抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度减慢,升高组织中cAMP/cGMP比值，松弛气道平滑肌。 双嘧达莫 可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增多，从而抗血小板聚集。 同样抑制PDE,药理作用却有很大差异? 内容提要 PDE 同工酶结构，种类和分布 PDE3分布，特点及其抑制剂 PDE4分布，特点及其抑制剂 PDE5分布，特点及其抑制剂 PDE抑制剂在特应性疾病中的作用 联合用药问题 展望 一 PDE同工酶结构，种类和分布 磷酸二酯酶（phosphodies-terase，PDE）全酶是多聚体，由若干亚单位组成，包括催化区，调节区和未知功能区。 催化区是高度保守同源的区域，有20 %～25 %的序列是一致的,也是PDE 非选择性抑制剂的作用靶点。 各种PDE同工酶的调节区与未知功能区在氨基酸链长度与顺序上有很大差异。 二 PDE3分布，特点及其抑制剂 主要分布在心肌、血管平滑肌内，该酶可被咪唑类、双吡啶类化合物所抑制，如氨力农、米力农等。 PDE3被抑制时，细胞内cAMP的分解代谢受阻，cAMP可激活多种蛋白激酶，肌浆网上大量Ca2+大量释放，进而使心肌收缩增强和周围血管扩张。 氨力农 作用机制 抑制细胞因子的产生 抑制NO的过度产生 对神经激素的影响 药理作用研究 可改善血管疾病患者的微循环 有较强的抗血栓形成作用 通过改善血流动力学，增加呼吸肌收缩力，改善肺顺应性 对冠状动脉血流动力学有改善作用 增加出血性休克的生存率 米力农 氨力农长期治疗的效果不佳，口服反而使心力衰竭加重的病例数增加，并引起消化道反应，血小板减少等不良反应。口服制剂早已被各国撤消，仅作为一种短期应用的药物而投放市场。 米力农较氨力农作用强20-30倍，起效迅速，半衰期1.5-2h。可明显改善血流动力学异常情况。 三 PDE4分布，特点及其抑制剂 PDE 4 主要分布于各种炎性细胞内,包括肥大细胞、巨噬细胞(MΦ) 、嗜酸粒细胞( EOS) 、淋巴细胞和上皮细胞等。 研究发现PDE Ⅳ有2 种同工酶,即HPDE Ⅳ和LPDE Ⅳ,对于HPDE Ⅳ的抑制会引起严重的胃肠道副作用,而抑制LPDE Ⅳ则有较好的疗效。在此基础上进行第二代PDE Ⅳ抑制剂的开发研究。 PDE 4 抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗血小板活化作用。甚至有人认为PDE 4 抑制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。 主要药物： 第一代 洛利普兰（ rolipram） 美国葛兰素-史克公司的西洛司特（cilomilast）,德国Byk-Gulden 公司的罗氟司特（roflumilast） 洛利普兰(rolipram) 商品名为Adeo，约十年前由Schering AG开发研制，后由日本明治精工株式会社生产，目前正处于上市申请阶段。 Rolipram 起初被用于精神抑郁症的治疗，后来发现其抑制PDE4的作用可用于哮喘和COPD的治疗。 有强烈的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应，从而限制了该药的临床应用。研究表明这是由于高亲和力Rolipram结合位点（PDEH）与PDE4结合所致。 西洛司特（cilomilast） 是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑制剂，国外多项临床试验显示长期口服西洛司特可以缓解COPD患者临床症状，提高生活质量，阻止患者肺功能下降的趋势； 由于选择性地与PDEL相结合，其胃肠道不良反应较第一代的洛利普兰明显减轻； 目前该药在我国治疗COPD正在做Ⅱ/Ⅲ期临床试验。 罗氟司特( roflumilast) 临床研究　对于治疗COPD，哮喘等呼吸道炎症性疾病，口服罗氟司特疗效、安全性和耐受性均良好； 目前还处于临床研究阶段。 四 PDE5分布，特点及其抑制剂 　PDE 5 主要分布在海绵体组织及血小板中,以cGMP 为特异性底物。 主要药物： 西地那非，伐地那非，塔达拉非 双嘧达莫 扎普司特(zaprinast) 三种PDE5抑制剂比较 Sildenafil sildenafil通过内皮依赖性海绵体组织NO 释放,继之利用NO/cGMP 通路达到舒张效果。 PDE5抑制剂的副作用 全身症状： 头痛，面颊部潮红，焦虑，消化不良，腹部不适，肌肉疼痛，骨骼疼痛，血尿； 循环系统： 心率失常，心肌梗死，脑血管出血，高血压； 视觉系统： 对光敏感，视力模糊，复视，眼部肿胀，眼内压升高； PDE5抑制剂的药物相互作用 PDE5抑制剂可扩张血管，增加硝酸酯类药的降压作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐药、降压药者禁用。 与CYP450 3A4抑制剂克拉霉素、伊曲